Резолюция Совета экспертов по применению пазуфлоксацина

Информационная справка / Information note

Антибиотикорезистентность (АБР) является угрозой глобального характера и фторхинолоны (ФХ), как класс препаратов, также демонстрируют здесь негативные тенденции. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, оценивая установленные суточные дозы (Defined Daily Doses; DDD), авторы обнаружили, что наибольший рост потребления антибактериальных препаратов (АБП) в стационаре приходился именно на группу ФХ: c 18 DDD в 2010 г., до 29 DDD в 2022 г. [1].

В период с 2009 по 2017 гг. наибольший рост потребления был обнаружен для левофлоксацина (на 17 %); для остальных ФХ он либо не претерпел значительных изменений (ципрофлоксацин, моксифлоксацин), либо, наоборот, снизился (норфлоксацин) [2]. В России, по данным IQWIA, наблюдается следующая тенденция за период 2016 по 2024 гг.: в системе государственных закупок зафиксировано стабильное снижение потребления пероральных фторхинолонов: падение в DDD составило около 32 %, при этом потребление парентеральных форм фторхинолонов продолжает расти, и за период с 2016 по 2024 гг. рост DDD составил 24 %. Наибольший рост показали: левофлоксацин (с 229 до 399 DDD) и моксифлоксацин (с 43 до 200 DDD). На фоне этих данных очевидна более высокая потребность в парентеральных фторхинолонах, которые будут отличаться лучшим профилем безопасности и большей эффективностью в сравнении с классическими фторхинолонами. по данным IQWIA [3],

В основе широкого использования ФХ лежит их несомненно высокая ценность. Многочисленные исследования демонстрируют эффективность ФХ в терапии инфекций, вызванных штаммами E. coli и K. pneumoniae, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL). Более того, для ФХ были обнаружены преимущества в сравнении с карбапенемами. Однако АБР не минует эту группу препаратов и доля резистентных, например, к ципрофлоксацину штаммов P. aerugenosa в РФ в 2015 г. составляла 61,2 % [4], среди изолятов Enterococcus spp. — 68,2 %, A. baumannii обнаружил практически абсолютную резистентность к данному ФХ — 99 % [5]. Рост резистентности основных патогенов к левофлоксацину также нагляден: среди изолятов Enterococcus spp. резистентно было 50 %, E. coli — 32,06 %, Klebsiella spp. — 25,64 % [6].

Чтобы сохранить высоко эффективную опцию терапии ФХ представляется разумным использование представителей, ранее широко не применявшихся в клинической практике и имеющих потенциал противодействия распространению АБР.

Пазуфлоксацин, как ранее широко не применявшийся в России и обладающий низкой перекрёстной резистентностью, в такой парадигме, представляется наиболее обоснованным выбором. Препарат представляет собой ФХ с выраженным бактерицидным действием в отношении широкого спектра возбудителей. Бактерицидный эффект реализуется при использовании препарата в сравнительно низких дозах, 300 мг и 500 мг два раза в сутки, за счёт максимальной пиковой концентрации и минимального периода полувыведения, что минимизирует риск развития токсических реакций.

После однократного внутривенного введения пазуфлоксацина среднее значение максимальной концентрации (С_max) для дозы 500 мг составила 18,6 мг/л, для дозы 1000 мг — 35,4 мг/л [7]. Для сравнения: у левофлоксацина С_max, согласно общей характеристике лекарственного препарата, для дозы 500 мг составляет 6,2 мг/л, а для моксифлоксацина при внутривенной дозе 400 мг в течение 1 часа С_max — 4,1 мг/л.

Наличие аминоциклопропильной группы в составе, наряду с типичными для третьего поколения особенностями строения обуславливает наличие широкого спектра действия и способность выраженно ингибировать оба фермента, топоизомеразу IV и ДНК-гиразу. Также эта способность может, отчасти, объяснить низкую кросс-резистентность к препарату.

Более селективное ингибирование ДНК-гиразы бактерий и топоизомеразы позволяет снизить судорожную активность, и в целом снизить токсичность. Блокада одновременно двух ферментов позволяет ФХ обеспечить максимально выраженный бактерицидный эффект. Обнаруженное для пазуфлоксацина отношение МПКgyrA/МПКgrlA, равное 1, делает этот препарат более близким четвёртому поколению ФХ.

Результаты микробиологических исследований демонстрируют значения МПК пазуфлоксацина в отношении исследуемых изолятов, позволяющие предположить высокий уровень эффективности при клиническом применении. В отношении ряда исследованных культур продемонстрирована чувствительность к низким значениям пазуфлоксацина [8], при отсутствии чувствительности к другим препаратам группы фторхинолонов, что в свою очередь подтверждает имеющиеся данные об отсутствии перекрёстной резистентности с препаратами данной группы.

Клинические исследования пазуфлоксацина свидетельствуют о высоком уровне эффективности в терапии инфекций различной локализации. Пазуфлоксацин показал высокую эффективность в излечении обострений хронических респираторных заболеваний (88,9 %) [9]. Терапия бактериальной пневмонии, вызванной различными возбудителями, продемонстрировала излечение у 81,8 % (81 из 99) пациентов. Эрадикация составляла 96,8 % при всех пневмониях, а в случае пневмонии, вызванной S. pneumoniae — 100 %. Терапия пиелонефрита была успешна в 81 % случаев [10]. В случае осложнённых инфекций мочевыделительных путей пазуфлоксацин был эффективнее цефтазидима 92,5 % излечения против 87,4 % [11]. В целом ряде исследований пазуфлоксацин был эффективен, в 80–100 % случаев. В том числе при вторичных инфекциях при травмах, ожогах, операционных ранах и т. п., пневмонии, перитоните, холецистите, холангите, абсцессе печени, аднексите, параметрите, простатите.

Так как заболевания сердечно-сосудистой системы остаются одной из ведущих причин смертности в России и учитывая, что пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями часто имеют сопутствующие инфекции, требующие терапии традиционными фторхинолонами, которые на 85 % увеличивают риск аритмии и на 71 % — риск сердечно-сосудистой смертности. Исследований с подобными данными касательно пазуфлоксацина не обнаружено [12]. Эти данные подчёркивают важность поиска альтернативных решений, таких как пазуфлоксацин, который демонстрирует значительно меньшую частоту побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

В России ежегодно в стационарах может проходить лечение более миллиона (1 216 181) пациентов с судорожным синдромом [13][14]. Результаты исследований демонстрировали самую низкую просудорожную активность пазуфлоксацина в сравнении с эноксацином, норфлоксацином, ломефлоксацином, ципрофлоксацином, левофлоксацином, офлоксацином [15]. Эти результаты свидетельствуют о том, что пазуфлоксацин обладает слабой противосудорожной активностью.

Совокупность опубликованных данных указывает на низкую частоту нежелательных лекарственных реакций на фоне приёма пазуфлоксацина, в частности, для него был продемонстрирован низкий потенциал нейро-, кардио- и фототоксичности, данный препарат отсутствует в перечне ФХ с доказанным риском тендинитов и разрывов сухожилий.

Все вышеперечисленные данные, по мнению участников Совета экспертов, делает данный препарат ценным инструментом антибиотикотерапии для широкого круга нозологий в современных условиях.

Резолюция / Resolution

Участники Совета экспертов сформулировали следующие рекомендации по внедрению в реальную клиническую практику антибактериальной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций пазуфлоксацина:

1. Пазуфлоксацин обладает лучшим профилем безопасности относительно других зарегистрированных в РФ фторхинолонов.
2. Особая востребованность в пазуфлоксацине предполагается среди пациентов с риском удлинённого интервала QTразличной этиологии.
3. Также востребованность в пазуфлоксацине предполагается среди пациентов с предшествующими поражениями центральной нервной системы, учитывая более низкую нейротоксичность в сравнении с другими фторхинолонами.
4. Основываясь на данных о строении, фармакокинетики, клинических исследованиях можно прогнозировать низкую или отсутствующую перекрёстную резистентность пазуфлоксацина в сравнении с другими фторхинолонами.
5. Разработка и внедрение программы пострегистрационных исследований пазуфлоксацина необходимо для оценки эффективности и безопасности в российский популяции. Это позволит оценить эффективности и безопасность препарата в РФ.
6. Рассмотреть возможность внесения в методические рекомендации «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами», с учётом всех клинических и микробиологических данных.
7. Предложить компании производителю пазуфлоксацина рассмотреть возможность подачи досье препарата на рассмотрение комиссии по включению в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
8. Отсутствие критериев чувствительности не должно ограничивать эмпирическое применение препарата при внебольничных инфекциях. Рекомендуется параллельно, с использованием в реальной клинической практике, продолжить микробиологические исследование для разработки критериев чувствительности.

Список Совета экспертов / List of the Council of Experts

1. Арутюнов Григорий Павлович — член-корр. РАН, д. м. н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва.
2. Гусаров Виталий Геннадьевич — д. м. н., доцент, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии, зам. генерального директора по лечебной работе, главный врач стационара, ИУВ ФГБУ «НМХЦ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, Москва
3. Зырянов Сергей Кенсаринович — д. м. н., профессор, зам. главного врача по терапии ГКБ № 24 Департамента здравоохранения г. Москвы, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва.
4. Журавлева Марина Владимировна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, зам. директора центра клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Главный внештатный специалист –клинический фармаколог Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва.
5. Козлов Роман Сергеевич — член-корр. РАН, д. м. н., профессор, директор НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, президент МАКМАХ, главный внештатный специалист по клинической микробиологии и антимикробной резистентности МЗ РФ, Смоленск.
6. Кулабухов Владимир Витальевич — к. м. н., доцент, Президент Российского сепсис-форума, ведущий научный сотрудник «НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского», член Президиума правления Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов, член Координационного совета Ассоциации анестезиологов и реаниматологов, Москва.
7. Полушин Юрий Сергеевич — академик РАН, профессор, д. м. н., заслуженный врач РФ, почётный президент Федерации анестезиологов и реаниматологов России, президент Ассоциации анестезиологов-реаниматологов, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии в ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова МЗ РФ, руководитель научно-клинического центра анестезиологии и реаниматологии, Санкт-Петербург.
8. Рамазанов Ганипа Рамазанович — к. м. н., заместитель директора — руководитель РСЦ ГБУЗ «НИИ СП им. Н. В. Склифосовского ДЗМ», Москва.
9. Тарловская Екатерина Иосифовна — д. м. н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней Приволжского исследовательского медицинского университета, Нижний Новгород.
10. Шлык Ирина Владимировна — д. м. н., профессор кафедры анестезиологии и реаниматологии, заместитель главного врача по анестезиологии и реаниматологии клиники ПСПбГМУ им. И. П. Павлова, заместитель президента Ассоциации анестезиологов-реаниматологов, Санкт-Петербург.
11. Щеголев Алексей Валерианович — д. м. н., доцент, начальник кафедры анестезиологии и реаниматологии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Главный анестезиолог-реаниматолог МО РФ, Главный внештатный специалист по анестезиологии-реаниматологии Комитета по Здравоохранению, Санкт-Петербург.