Эффективность ингибиторов интерлейкина-6 в качестве инструмента упреждающей противовоспалительной терапии при COVID-19

Введение / Introduction

Вирус SARS-CoV-2 — возбудитель новой коронавирусной инфекция (COVID-19) — обладает способностью оказывать значимое воздействие на иммунную систему человека. SARS-CoV-2, как и ряд других респираторных вирусов, может ингибировать секрецию ряда интерферонов (ИФН), в частности, ИФН I типа, и угнетать гены, индуцируемые ИФН [1], и вызывать гиперактивацию системы комплемента, что нарушает иммунный ответ [2]. SARS-CoV-2 способен дополнительно истощать иммунную систему путём прямого воздействия на клетки врождённого иммунитета и клетки вторичных лимфоидных органов, путём ингибирования передачи сигналов рецепторов Т-клеток, что может усугублять инфекционный процесс, в частности, у пациентов пожилого и старческого возраста [3][4]. Тем не менее, наибольшее значение в развитии поражений внутренних органов на фоне новой коронавирусной инфекции и её тяжёлом течении играет именно гипертрофированный ответ иммунной системы человека, выливающийся в чрезмерную воспалительную реакцию. Рассматривая клинические проявления COVID-19, необходимо отметить большую вариабельность тяжести течения заболевания, зависящую как от штамма доминирующего вируса, так и от индивидуального ответа организма пациента. Наибольшая летальность, согласно опубликованным данным, характерна для пациентов с гиперактивацией воспалительного ответа — развитием синдрома высвобождения цитокинов, т. н. «цитокинового шторма» (ЦШ) [5][6]. Термин ЦШ используется для определения взрывного неконтролируемого иммунного ответа, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, приводящего к тяжёлым симптомам [5–7]. ЦШ может вносить значимый вклад в развитие тяжёлого системного воспаления, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), полиорганной недостаточности, что в совокупности повышает риск развития летального исхода [8–11]. К ключевым цитокинам, участвующим в генезе ЦЩ, относят фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), ИФН-γ, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM–CSF), а также ИЛ-6, ИЛ-1β [5]. Дискутабельным является вопрос возможной роли ИЛ-2 [12], ИЛ-10 [13] и ряда других (ИЛ-22, ИЛ-19, ИЛ-18, ИЛ-4). Большинство опубликованных исследований выделяет в качестве наиболее значимого цитокина, ассоциированного с высоким риском тяжёлого течения COVID-19, именно ИЛ-6 [14–16]. ИЛ-6 играет центральную роль в реализации реакций острого воспалительного ответа, оказывает воздействие на клеточный иммунитет, усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера, опосредует реакции синовиального воспаления, влияет на гемопоэз. Продукция ИЛ-6 может осуществляться клетками стромы и иммунной системы (В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, дендритными клетками, тучными клетками), а также фибробластами, эндотелиоцитами, кератиноцитами, и рядом других клеток [17]. Эффекты ИЛ-6 реализуются при его взаимодействии с рецептором, который существует в двух формах — трансмембранной и растворимой (циркулирующей). На мембране клетки образовавшийся комплекс ИЛ-6-рецептор связывается с трансмембранным гликопротеином gp130, вызывает его гомодимеризацию, что запускает передачу внутриклеточного сигнала. Образование комплекса между ИЛ-6 и растворимым рецептором позволяет оказывать данному цитокину воздействие на клетки, лишенные трансмембранных рецепторов к ИЛ-6, но экспрессирующие gp130 [17]. Подъём уровня ИЛ-6 является одним из основных прогностических маркеров летального исхода у пациентов с COVID-19 [18–20]. Было продемонстрировано, что риск тяжёлого течения COVID-19 возрастает при уровне ИЛ-6 более 55 пг/мл, а риск летального исхода — при уровне ИЛ-6 более 80 пг/мл [21].

Роль ИЛ-6 в развитии неблагоприятных исходов COVID-19 сделала его важной терапевтической мишенью в борьбе с тяжёлым течением данного заболевания. Созданные против ИЛ-6 препараты включают моноклональные антитела (МАТ) против рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб, вобарилизумаб) и против собственно ИЛ-6 (олокизумаб, клазакизумаб, силтуксимаб, сирукумаб). Также разработан препарат, способный блокировать растворимую форму рецептора ИЛ-6 — оламкицепт.

На сегодняшний день на российском рынке зарегистрированы две группы МАТ, направленных на ингибирование ИЛ-6:

• МАТ против различных субъединиц рецептора ИЛ-6:
  • тоцилизумаб;
  • сарилумаб;
  • левилимаб;
• МАТ против собственно ИЛ-6 — олокизумаб.

Эффективность применения указанных МАТ в терапии тяжёлого COVID-19 с развёрнутой клинической картиной ЦШ в большинстве опубликованных работ характеризуется как достаточно высокая [22–24]. Тем не менее, анализ уровня С-реактивного белка (СРБ) — основного биомаркера активности ИЛ-6 — выявил недостаточное ингибирование данного цитокина у пациентов, применявших анти-ИЛ-6 МАТ в стандартных дозах для терапии развёрнутой клинической картины ЦШ [25]. Опубликованные результаты указывают на то, что на фоне уже сформировавшихся высоких уровней ИЛ-6 в организме достаточно сложно обратить вспять комплекс патологических процессов, сопровождающих ЦШ [25]. В частности, это может быть связано с аккумуляцией части ИЛ-6 в организме в виде комплекса с растворимым рецептором, что обеспечивает длительное циркулирование данного цитокина и пролонгацию его эффектов.

В этой связи перспективным представляется использование подходов, направленных на предотвращение избыточной продукции ИЛ-6 на ранних этапах развития инфекционного процесса, вызванного SARS-CoV-2. Одним из вариантов подобного подхода может быть раннее введение анти-ИЛ-6 МАТ пациентам, чьё течение COVID-19 расценивается как лёгкое или среднетяжёлое, что может способствовать снижению рисков развития ЦШ. Целью данного обзора является анализ результатов опубликованных исследований, посвящённых оценке эффективности раннего применения анти-ИЛ-6 МАТ у пациентов с различной степенью тяжести течения COVID-19.

Анти-ИЛ-6 МАТ в клинических рекомендациях по ведению пациентов с COVID-19

Анти-ИЛ-6 МАТ являются одной из центральных групп препаратов, способных улучшать состояние пациентов с тяжёлым течением COVID-19, что нашло отражение в клинических рекомендация различных стран. В большинстве случаев анти-ИЛ-6 МАТ показаны при тяжёлом течении заболевания и клинической картине развёрнутого ЦШ. В частности, в 2023 году в рекомендациях ВОЗ [26] и в рекомендациях Национального института здравоохранения и передового опыта Великобритании (англ. The National Institute for Health and Care Excellence; NICE) в качестве единственного анти-ИЛ-6 МАТ указан тоцилизумаб, в рекомендациях Национального института здоровья США [27] и в австралийских рекомендациях [28] — тоцилизумаб и сарилумаб.

В отечественных клинических рекомендациях 2023 года (Временные методические рекомендации (ВМР) «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 18 от 26.10.2023 [29]) анти-ИЛ-6 МАТ указаны как инструмент упреждающей противовоспалительной терапии, их можно назначать госпитализированным пациентам в том числе с лёгким течением COVID-19 (табл. 1).

Эффективность раннего применения анти-ИЛ-6 МАТ у пациентов с преимущественно тяжёлым течением COVID-19

Согласно опубликованным данным клинических исследований, анти-ИЛ-6 МАТ (прежде всего, тоцилизумаб) продемонстрировали наибольшую эффективность на фоне максимально раннего применения у различных категорий пациентов с COVID-19. Прежде всего это подтверждается результатами исследований, включавших пациентов с тяжёлым течением заболевания, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), что предполагает ту или иную степень уже развившегося ЦШ. Так, по данным многоцентрового когортного исследования (в анализ вошло 3 924 пациента, из них 433 получали тоцилизумаб) риск внутрибольничной смерти был ниже при назначении тоцилизумаба в первые 2 дня после поступления в ОРИТ по сравнению с отсутствием раннего применения препарата [30]. Ретроспективное наблюдательное когортное исследование, включавшее 50 пациентов с COVID-19 и тяжёлой пневмонией, а также лабораторными признаками развития ЦШ (аномальные уровни СРБ, ферритина, D-димера, ИЛ-6, лимфоцитов и прокальцитонина), показало, что раннее назначение тоцилизумаба приводило к выраженному снижению уровня СРБ (–108,19; 95 % ДИ: от –140,15 до –75,33; р <0,05), случаев летального исхода (25 % в группе тоцилизумаба против 42,9 % в группе контроля, р= 0,021) и потребности в госпитализации в ОРИТ (63,9 % против 100,0 %, р= 0,021) [31]. Одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование (Япония, n=50) оценивало эффективность двух режимов тоцилизумаба у пациентов с преимущественно тяжёлым течением COVID-19: раннего назначения (≤24 часов после старта терапии глюкокортикостероидами) и позднего назначения (>24 часов после старта терапии глюкокортикостероидами). Результаты обнаружили, что в группе раннего назначения тоцилизумаба (n=32) лечение приводило к более выраженному снижению лейкоцитоза, выраженности лихорадки, а также потребности в кислороде (наблюдалось значительно большее число дней без кислородной поддержки), хотя уровень СРБ оставался более высоким, чем в группе позднего назначения [32].

Близкие данные были получены в более поздней работе Aljuhani O, et al (2023) — по данным авторов введение тоцилизумаба в первые 24 часа пребывания пациента в ОРИТ способствовало выраженному снижению дыхательной недостаточности у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии по сравнению с контрольной группой (стандартная терапия без анти-ИЛ-6 МАТ) при оценке на третий день: отношение шансов, ОШ: 0,52; 95 % ДИ: от 0,31, до 0,91, р=0,02. 30-дневная и внутрибольничная смертность также были значительно ниже у пациентов, получавших тоцилизумаб в сравнении с контролем (ОШ: 0,56; 95 % ДИ: от 0,37 до 0,85, р=0,006 и ОШ: 0,54; 95 % ДИ: от 0,36 до 0,82, р=0,003 соответственно) [33].

Ретроспективная оценка эффективности раннего введения тоцилизумаба (1 или 2 дозы, в среднем на 3 день госпитализации) пациентам с COVID-19 среднетяжёлого и тяжёлого течения со средним показателем поражения лёгочной ткани 50 % (min — 40, max — 70) продемонстрировала улучшение выживаемости пациентов, получивших тоцилизумаб (ОШ: 0,39; 95 % ДИ: от 0,16 до 0,9), с параллельным снижением уровней основных маркеров воспаления, таких, как СРБ, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и D-димер [34]. Многоцентровое ретроспективное когортное исследование, включавшее пациентов с тяжёлым и критическим течением COVID-19 (n=266) обнаружило, что 28-дневная смертность была значительно ниже при введении тоцилизумаба в течение первых 48 часов госпитализации по сравнению с более поздним введением (умерло 39 % против 57 %; p=0,02; ОШ: 0,63; 95 % ДИ: от 0,41 до 0,99, p=0,05) [35].

Эффективность другого анти-ИЛ-6 МАТ, левилимаба, оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследования III фазы (CORONA), включавшем пациентов с тяжёлой формой COVID-19 (n=206). Левилимаб вводили однократно подкожно (доза 324 мг). Доля пациентов, достигших устойчивого клинического улучшения на 14-й день и не нуждавшихся в назначении ургентной терапии составила 63,1 % (65/103) в группе левилимаба против 42,7 % (44/103) в группе плацебо, р = 0,0017). На 30 день аналогичный показатель составил 84,5 % (87/103) и 55,3 % (57/103), соответственно, р < 0,0001. Оценка лабораторных показателей выявила значительно более низкое содержание СРБ в группе левилимаба на 3, 5 и 7 сутки [36].

Положительная оценка применения левилимаба (324 мг подкожно в виде 2 инъекций) у пациентов с COVID-19 среднетяжёлого (56,4 %) и тяжёлого (43,2 %) течения была продемонстрирована в ретроспективном исследовании, включавшем 273 пациента (медиана возраста 62 года, 62,3 % мужчин). Медиана назначения препарата составила 3 (2–5) суток, из них 38,1 % получили препарат в первые 2 суток госпитализации. Исходы обнаружили выздоровление 92,7 % пациентов и смерть 6,2 % пациентов, 1,1 % пациентов были переведены в другое лечебно-профилактическое учреждение (ЛПУ). Положительный ответ на терапию левилимабом был отмечен у 93,5 % пациентов со стадией поражения лёгких КТ-1–3 и у 59,1 % с КТ-4. Медиана длительности госпитализации составила 11 (9–14) суток. Авторы обнаружили, что введение левилимаба в первые двое суток госпитализации характеризовалось большей эффективностью по сравнению с его назначением спустя трое и более суток (было отмечено статистически значимое сокращение длительности госпитализации в первом случае, p < 0,01) [37].

Коморбидность является одним из значимых факторов риска тяжёлого течения и летального исхода COVID-19. Применение левилимаба у пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением COVID-19 на фоне тяжёлой сопутствующей патологии (хроническая болезнь почек 3А-4 стадий, n=56) продемонстрировало выраженное улучшение как лабораторных показателей, так и клинической картины. 94,6 % пациентов были выписаны с выздоровлением в период с 4-х по 18-е сутки госпитализации, у 79 % было отмечено улучшение почечной функции [38].

Использование данных реальной клинической практики для оценки клинической эффективности и экономической целесообразности применения левилимаба в лечении пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID-19 обнаружило клиническую и экономическую целесообразность в обоих случаях. Внутригоспитальная летальность при среднетяжёлом течении COVID-19 составила 6 % в группе левилимаба против 10 % в группе стандартной терапии (ОШ: 1,71; 95 % ДИ: от 1,19 до 2,47; р<0,01), при тяжёлом течении — 63 % и 82 % соответственно (ОШ: 2,70; 95 % ДИ: от 1,90 до 3,82; р<0,01) [39].

Международное многоцентровое исследования REMAP-CAP оценивало эффективность назначение тоцилизумаба и сарилумаба в срок 24 часа после перевода в ОРИТ пациентов с тяжёлым течением COVID-19. Доля пациентов с летальным исходом для объединённой группы анти-ИЛ-6 МАТ составила 27 % (108 из 395 пациентов) по сравнению с 36 % (142 из 397 пациентов) в контрольной группе. Медианное скорректированное ОШ выживаемости составило 1,64 (95 % ДИ: от 1,14 от 2,35) для тоцилизумаба и 2,01 (95 % ДИ: от 1,18 до 4,71) для сарилумаба по сравнению с контролем [40].

Наибольший уровень доказательности полученных данных характерен для метаанализов. Среди опубликованных к декабрю 2023 г. работ отсутствуют метаанализы, посвящённые оценке эффективности именно раннего назначения анти-ИЛ-6 препаратов при COVID-19. Доступные публикации включают преимущественно рандомизированные клинические исследования (РКИ), оценивавшие эффективность и безопасность анти-ИЛ-6 МАТ при тяжёлом COVID-19 и развернутой картине ЦШ. Опубликованный в 2022 г. метаанализ 18 исследований, посвящённых эффективности тоцилизумаба при COVID-19, в целом подтверждает факты, заявленные в работах, оценивавших эффективность его раннего назначения, а именно, способность снижать смертность от всех причин, потребность в искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и длительность госпитализации [41]. Более ранние работы демонстрируют преимущественно схожие результаты. Так, метаанализ опубликованный в 2021 году и включавший 13 исследований применения тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 (n=2120, из них тоцилизумаб получали 674), обнаружил более низкий риск летального исхода при применении данного препарата по сравнению с контролем/стандартной терапией (OШ: 0,42; 95 % ДИ: от 0,26 до 0,69, р=0,0005) [42]. Ещё один метаанализ 2021 года, включавший 8 РКИ, посвящённых тоцилизумабу (n=6314, группа тоцилизумаба — 3267), выявил, что смертность на 28-й день составила 24,4 % для пациентов в группе тоцилизумаба и 29,9 % для контрольной группы, что означало отсутствие существенной разницы в риске летального исхода (ОШ: 0,92; 95 % ДИ: от 0,66 до 1,28). Тем не менее, было установлено, что пациенты, получавшие тоцилизумаб, имели меньшую потребность в ИВЛ и госпитализации в ОРИТ на 28-й день по сравнению с контрольной группой (ИВЛ: ОШ 0,75; 95 % ДИ: от 0,62 до 0,90; поступление в ОРИТ: ОШ: 0,51; 95 % ДИ: от 0,28 до 0,92) на фоне идентичных показателей безопасности фармакотерапии [43]. Метаанализ 39 исследований (n=15531, из них группа тоцилизумаба — 3657), характеризовавших эффективность применения тоцилизумаба в первые 8 месяцев пандемии, указал на то, что нескорректированные данные (28 исследований) не выявили благоприятного влияния тоцилизумаба на смертность пациентов или потребность в ИВЛ, тогда как исследования со скорректированными оценками продемонстрировали выраженное снижение рисков летального исхода (ОШ: 0,50; 95 % ДИ: от 0,38 до 0,64, p<0,001) и способности тоцилизумаба предотвращать госпитализацию в ОРИТ (ОШ: 0,16; 95 % ДИ: от 0,06 до 0,43, p<0,001) [44]. Наиболее значимые результаты метаанализа 9 РКИ, посвящённых тоцилизумабу (n=6428) и 2 РКИ, посвящённых сарилумабу (n=880), обнаружили способность тоцилизумаба снижать смертность от всех причин на 28-й день по сравнению со стандартной терапией или плацебо (ОШ: 0,89; 95 % ДИ: от 0,82 до 0,97), при этом для сарилумаба достоверного благоприятного влияния на показатели летального исхода выявлено не было [45].

Наиболее полный метаанализ исследований, посвящённых эффективности анти-ИЛ-6 МАТ у пациентов с COVID-19 был представлен в 2023 г. Он включал 32 РКИ, из них 20 были посвящены применению тоцилизумаба, 9 — сарилумаба, 2 — клазакизумаба, по 1 РКИ приходилось на силтуксимаб, олокизумаб и левилимаб [46]. Количество включённых исследований определило и результаты: достоверное снижение показателей смертности на 28 день по сравнению с плацебо было продемонстрировано только для тоцилизумаба (отношение рисков, ОР: 0,88; 95 % ДИ: от 0,81 до 0,94; 18 РКИ, 7428 участников; доказательства высокой определённости) [46]. Ещё один метаанализ 2023 г., включавший исследования только тоцилизумаба (8 РКИ, 6139 пациентов) [47] обнаружил, что применение тоцилизумаба у госпитализированных пациентов с COVID-19 способствовало снижению потребности в ИВЛ (ОР: 0,78; 95 % ДИ: от 0,64 до 0,94; 6 исследований, 4705 пациентов), хотя выраженного положительного влияния в отношении снижения смертности для тоцилизумаба в данном случае не было продемонстрировано (ОР: 0,97; 95 % ДИ: от 0,84 до 1,13; 8 исследований; 5950 участников) [47].

Эффективность раннего назначения анти-ИЛ-6 МАТ у пациентов с COVID-19 лёгкого и среднетяжёлого течения

Ингибирование ИЛ-6 у пациентов с начальными стадиями развития патологических изменений вследствие COVID-19 является перспективным направлением ведения пациентов, направленным на предотвращение тяжёлого течения инфекционного процесса и повреждения как лёгких, так и других жизненно важных органов. Опубликованные данные освещают прежде всего результаты исследований, включавших пациентов со среднетяжёлым течением COVID-19. Применению анти-ИЛ-6 МАТ у пациентов с лёгким течением заболевания посвящено меньшее число работ, тем не менее, их результаты могут иметь большое значение для создания рекомендаций по применению анти-ИЛ-6 МАТ с целью предотвращения ЦШ.

Интересны результаты ретроспективного когортного исследования, включавшего пациентов с COVID-19, двусторонней пневмонией и ранней стадией развития дыхательной недостаточности, проявлявшейся минимум одним из следующих признаков: частота дыхания ≥ 30 вдохов/мин; сатурация кислорода в периферических капиллярах (SpO₂) ≤ 93 % при дыхании атмосферным воздухом или отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракционной концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе (PaO₂/FiO₂) ≤ 300 мм рт. ст. (n=158, из них 90 получали тоцилизумаб). Исследование обнаружило, что назначение тоцилизумаба в начальный период развития дыхательной недостаточности способствовало значительному увеличению выживаемости пациентов (ОР: 0,057; 95 % ДИ: 0,017–0,187, p<0,001) [48].

Раннее назначение тоцилизумаба пациентам с COVID-19 и двусторонней пневмонией — индекс тяжести пневмонии ≤130 (pneumonia severity index; PSI), — как было продемонстрировано в работе Antony SJ, et al. (2021), позволило снизить потребность в ИВЛ, что указывает на предотвращение развития тяжёлой дыхательной недостаточности. Важным аспектом данной работы было выраженное снижение уровня СРБ у пациентов с ранним назначением тоцилизумаба, а также снижение уровней ферритина, D-димера и лЛДГ [49].

Хрипун А. И. и др. (2022 г.) опубликовали результаты многоцентрового открытого обсервационного исследования эффективности и безопасности левилимаба в сочетании со стандартной терапией (СТ), СТ (1-я группа, n=100), барицитиниба в сочетании с СТ (2-я группа, n=139) или в сравнении с СТ (3-я группа, n=200) у амбулаторных пациентов с верифицированной пневмонией (паттерн КТ-1) вследствие COVID-19. Оценка потребности в госпитализации выявила минимальное значение для группы левилимаба — 26 %, для группы СТ оно составило 28 %, для группы барицитиниба — 38,85 %. Анализ частоты летальных исходов среди госпитализированных пациентов выявил отсутствие таковых для группы левилимаба, для группы барицитиниба этот показатель составил 4,17 %, группа СТ продемонстрировала наихудшее значение — 9,8 %. Раннее назначение левилимаба сопровождалось меньшей потребностью госпитализированных пациентов в кислородной поддержке и ИВЛ. Прогрессирование поражения лёгочной ткани до степени КТ-4 в группе левилимаба отсутствовало, в группе барицитиниба составляло 4,65 %, в группе СТ — 15,69 %. Таким образом, авторы продемонстрировали способность левилимаба и барицитиниба предотвращать тяжёлое течение COVID-19 при раннем назначении пациентам с исходно минимальным поражением лёгких (КТ-1) [50].

Одноцентровое ретроспективное когортное исследование оценки раннего применения тоцилизумаба у госпитализированных пациентов с COVID-19 и двусторонней полисегментарной пневмонией среднетяжёлого течения (n=30) включало введение данного препарата на 2–4-е сутки госпитализации в дозе 4 мг на 1 кг массы тела внутривенно [51]. Результаты иммунологического обследования пациентов, получавших тоцилизумаб, обнаружили, что через 2 недели отмечалось увеличение содержания Т-хелперов и снижение количества натуральных киллеров, В-лимфоцитов и выраженности диспропорции в содержании таких иммуноглобулинов (Ig), как IgA, IgM и IgG. Улучшение иммунных показателей также сопровождалось благоприятной динамикой клинической картины [51].

В исследовании Малышевой О. С. и др. (2021 г.) [52] изучалась динамика лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 и интерстициальной пневмонией (n=40) после раннего введения олокизумаба (на 2 сутки госпитализации). Результаты свидетельствовали о достоверно более выраженном снижении показателей СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) на момент выписки в группе олокизумаба.

По данным ретроспективного исследования, включавшего госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжёлого и тяжёлого течения, анти-ИЛ-6 МАТ применялись у 33,2 % (n=123). Олокизумаб использовался чаще, чем другие анти-ИЛ-6 МАТ. Олокизумаб и левилимаб назначались пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания, тоцилизумаб применялся только при тяжёлом течении. В целом, применение анти-ИЛ-6 МАТ предотвратило переход COVID-19 в тяжёлую форму у 75,6 % пациентов. Среди 24,4 % пациентов с тяжёлым течением заболевания у большинства переход состоялся до назначения анти-ИЛ-6 МАТ, при этом после применения препаратов данной группы наблюдалась выраженная положительная динамика с улучшением состояния уже в первые сутки после их введения [53].

Эффективность раннего однократного подкожного введения олокизумаба (доза 60 мг/мл — 0,4 мл, медиана суток от начала заболевания на момент введения — 3 (2;7)) у пациентов со среднетяжёлой пневмонией вследствие COVID-19 анализировалась в одноцентровом ретроспективном когортном исследовании (группа олокизумаба, n=29; группа контроля, n=19). Все пациенты имели близкие исходные лабораторные показатели и клинические симптомы и получали одинаковую противовирусную и антибактериальную терапию в рамках действовавших ВМР (версия 8.1. «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)»). Возраст пациентов составил 55 (51–54) лет в группе олокизумаба и 67 (60–73) лет в группе контроля. Авторы продемонстрировали, что однократное подкожное введение олокизумаба способствовало падению уровня СРБ на пятые сутки в 18,9 раз — с 106 (66,4–137) мг/мл до 5,6 (1,8–13,5) мг/мл. При этом в группе контроля уровень СРБ на пятые сутки снизился всего в 3,5 раза, с 80,7 (42,1–111) мг/мл до 23 (17–92,5) мг/мл. Также для группы олокизумаба было выявлено снижение содержания D-димера на пятые сутки в 1,8 раза на фоне практического отсутствия динамики данного параметра в группе контроля. Положительная динамика лабораторных показателей в группе олокизумаба сопровождалась лучшими исходами лечения: в исследуемой группе выжило 96,5 %, в группе контроля — 78,9 % [54].

Ряд работ не выявил преимуществ анти-ИЛ-6 МАТ по сравнению со стандартной терапией. В частности, в работе Бургасовой О. А. и др. (2022 г.) было продемонстрировано, что назначение тоцилизумаба пациентам со среднетяжёлым течением COVID-19 (в среднем на 10 день болезни) при сравнении с назначением стандартной поддерживающей терапии в сочетании с глюкокортикостероидами сопровождалось большей частотой летальных исходов (19,2 % против 5 %, соответственно). Вместе с тем была обнаружена схожая динамика снижения уровня СРБ (10-кратное снижение через 24 ч после введения тоцилизумаба и 11-кратное снижение после введения дексаметазона) и повышения количества тромбоцитов (от 156*10⁹/л исходно до 231*10⁹/л через 24 часа после введения тоцилизумаба и от 172*10⁹/л исходно до 274,5*10⁹/л после введения дексаметазона). Достоверного снижения риска прогрессирования заболевания до тяжёлой формы в сравниваемых группах авторами выявлено не было [55]. Проведённое в Италии РКИ, оценивавшее эффективность раннего превентивного введения тоцилизумаба по сравнению со стандартной терапией у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19, не обнаружило достоверных отличий между исследуемой группой и контролем. Пациенты получали внутривенно тоцилизумаб в течение 8 часов после рандомизации (от 8 мг/кг до максимальной дозы 800 мг) с последующим введением второй дозы через 12 часов. Рандомизация осуществлялась в среднем на 2 сутки госпитализации, что соответствовало 8 дню от начала заболевания. Результаты обнаружили близкое значение доли пациентов с ухудшением в срок 14 дней после рандомизации (28,3 % в группе тоцилизумаба против 27 % в группе контроля). В течение 30 дней после рандомизации умерло 2 пациента в группе тоцилизумаба и 1 в контрольной группе [56].

Динамика лабораторных показателей — маркеров тяжёлого течения COVID-19 и собственно ЦШ — является тем субстратом, оценка которого позволяет судить о прогнозе пациента с COVID-19. Таблица 2 содержит данные о динамике основных лабораторных показателей на фоне применения наиболее распространённых анти-ИЛ-6 МАТ.

Обсуждение / Discussion

Высокая концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у пациентов с COVID-19 ассоциирована с прогрессированием ОРДС, возрастающей потребностью в проведении ИВЛ, развитием дыхательной недостаточности и высоким риском летального исхода [58–60]. По данным метаанализа 2020 года, включавшего 10 исследований (n=1798), повышенная концентрация ИЛ-6 являлась значимым фактором риска неблагоприятных клинических исходов у пациентов с COVID-19 [61]. Метаанализ 2023 года на основании 22 исследований (n=1133) подтверждает неблагоприятное влияние высокого уровня ИЛ-6 на исходы COVID-19: было отмечено повышение риска госпитализаций пациентов в ОРИТ, развития ОРДС и летального исхода [62].

Другой метаанализ, включавший 18 исследований (n=570) предполагает, что тяжёлые случаи коронавирусной инфекции, вызванные штаммами SARS и MERS, были связаны с повышенным уровнем IL-6. Таким образом, антиИЛ-6 препараты потенциально могут быть использованы в качестве терапевтической мишени для улучшения исходов лечения пациентов с COVID-19 [63].

Применение ингибиторов ИЛ-6 для лечения пациентов с COVID-19 нацелено на уменьшение выраженности ЦШ, что может предотвратить развитие дыхательной недостаточности и улучшить прогноз [59]. Превентивное назначение анти-ИЛ-6 МАТ пациентам с начальными стадиями COVID-19 является одним из перспективных направлений фармакотерапии данного заболевания, получившим название упреждающей противовоспалительной терапии (УПТ) [29].

История широкого применения анти-ИЛ-6 МАТ с целью борьбы с ЦШ практически совпадает с длительностью пандемии COVID-19. Ингибиторы ИЛ-6 начали использовать для терапии пациентов с COVID-19 практически с начала глобальной пандемии, т. е. опыт применения отдельных представителей анти-ИЛ-6 МАТ составляет более трёх лет [64]. В РФ во ВМР по ведению пациентов с новой коронавирусной инфекцией анти-ИЛ-6 МАТ были включены, начиная с 5 версии [65].

Другой важнейшей фармакологической группой, доказавшей свою эффективность в качестве препаратов УПТ, являются глюкокортикостероиды (ГКС). Сетевой метаанализ 19 РКИ, включавших 9 схем применения ГКС у 10544 пациентов с COVID-19, продемонстрировал, что 28-дневная смертность от всех причин была наименьшей на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном (ОШ: 0,08; 95 % ДИ: от 0,02 до 0,42). При этом преимуществ в продлении 28-дневной выживаемости пациентов не было выявлено для высоких доз метилпреднизолона (ОШ: 0,85; 95 % ДИ: от 0,59 до 1,22), очень высоких доз дексаметазона (ОШ: 0,95; 95 % ДИ: от 0,67 до 1,35), высоких доз гидрокортизона (ОШ: 0,64; 95 % ДИ: от 0,34 до 1,22) и его средних доз (ОШ: 0,80; 95 % ДИ: от 0,49 до 1,31) [66]. Сравнение эффективности ГКС и тоцилизумаба, выполненное в систематическим обзоре и метаанализе 13 РКИ и 24 исследований «случай-контроль» (всего 18702 пациента). Результаты метаанализа РКИ продемонстрировали благоприятное влияние на выживаемость пациентов тоцилизумаба и дексаметазона (ОШ снижения смертности: 0,71; 95 % ДИ: от 0,55 до 0,92). Среди исследований «случай-контроль» снижение смертности было отмечено для тоцилизумаба и его комбинации с метилпреднизолоном (ОШ: 0,52; 95 % ДИ: от 0,36 до 0,75). Как было показано, применение метилпреднизолона вне комбинации не снижало смертность [67].

Согласно ВМР от 26.10.2023 г., в качестве ещё одной группы препаратов упреждающей противовоспалительной терапии могут использоваться ингибиторы янус-киназ. Во многих публикациях подтверждается эффективность ингибиторов янус-киназ в отношении снижения частоты летальных случаев у пациентов [68][69]. Опубликованные данные подтверждают близкую эффективность анти-ИЛ-6 МАТ и ингибиторов янус-киназ. В метаанализе 2023 года, включавшем 10 исследований (n=2517), объединенные данные показали отсутствие статистически значимой разницы в показателях 28-дневной смертности и длительности пребывания в стационаре между тоцилизумабом и барицитинибом (ОШ: 1,10; 95 % ДИ: от 0,80 до 1,51, р=0,57; OШ: — 0,68; 95 % ДИ: от –2,24 до –0,87, р=0,39) [22].

Выраженное противовоспалительное действие также было продемонстрировано для ингибиторов ИЛ-1, в частности, в случае применения анакинры. Ингибиторы ИЛ-1 способны подавлять симптоматику ЦШ и предотвращать развитие полиорганной недостаточности у пациентов, начиная с лёгкой степени проявлений новой коронавирусной инфекции в условиях стационара. Механизм действия анакинры направлен на блокирование биологической активности ИЛ-1α и ИЛ-1β путём конкурентного ингибирования связывания ИЛ-1 с рецептором ИЛ-1 [70]. В ранних исследованиях не подтверждалась эффективность анакинры по сравнению со стандартным лечением. РКИ, включавшее 153 пациента со среднетяжёлым и тяжёлым течением COVID-19, проведённое во Франции в 2020 году, обнаружило, что на 14-й день 28 (47 %; 95 % ДИ: от 33 до 59) пациентов в группе анакинры и 28 (51 %; 95 % ДИ: от 36 до 62) в группе стандартной терапии имели потребность в ИВЛ, либо летальный исход; на 90-й день умерло 16 (27 %) пациентов в группе анакинры и 15 (27 %) в группе стандартной терапии [71]. В метаанализе 2021 года (33 исследования, n=3073) уже было обнаружено снижение смертности после назначения анакинры (ОШ: 0,41; 95 % ДИ: от 0,19 до 0,85; р=0,017), хотя и несколько меньшее, чем после назначения тоцилизумаба (ОШ: 0,74; 95 % ДИ: от 0,58 до 0,94, р=0,013) [72]. Отдельные РКИ (n=235) заявляют об отсутствии разницы между антиИЛ-6 и антиИЛ-1 препаратами при анализе 28-дневной смертности, госпитальной смертности, потребности в кислороде с высоким расходом, частоте поступления в отделение интенсивной терапии и частоте ИВЛ [24].

Заключение / Conclusion

Современные стратегии ведения пациентов с COVID-19 ориентированы на предупреждение массивного повреждения органов и систем, вызванного ЦШ. Упреждающая противовоспалительная терапия является важным инструментом, позволяющим увеличить выживаемость пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Раннее назначение анти-ИЛ-6 МАТ представляет перспективное направление терапии пациентов с различной степенью тяжести течения COVID-19. Эффективность анти-ИЛ-6 МАТ продемонстрирована как у критически больных пациентов, находящихся в ОРИТ, т. е., у пациентов с развёрнутой картиной ЦШ, так и у пациентов с начальной стадией развития патологического процесса. Анализируя возможности превентивного назначения анти-ИЛ-6 МАТ пациентам с лёгким и/или среднетяжёлым течением COVID-19, можно отметить благоприятный эффект таких представителей данной группы препаратов, как левилимаб и олокизумаб, что предполагает их дальнейшее применение в качестве основы УПТ. Результаты проведённых клинических исследований открывают перспективы использования анти-ИЛ-6 МАТ не только на стационарном этапе, но и на амбулаторном, что может способствовать значимому улучшению клинических исходов пациентов. Проведение большего числа РКИ, оценивающих эффективность амбулаторного применения анти-ИЛ-6 МАТ, может позволить получить объективную картину снижения потребности в госпитализации и снижения объёма затрат бюджета здравоохранения на ведение пациентов с новой коронавирусной инфекцией.