Методология расчёта «доли обеспеченных дней»  для определения приверженности пациентов  фармакотерапии с использованием данных учёта реализованных электронных рецептов ЕМИАС

Введение / Introduction

Соблюдение пациентами врачебных рекомендаций по приёму лекарственных препаратов значительно влияет на терапевтическую и экономическую составляющие общей эффективности систем здравоохранения в мировой практике [1]. Сама по себе проблема низкой приверженности пациентов фармакотерапии хорошо известна ещё со времён публикации фундаментальных материалов ВОЗ в 2003 году [2]. Однако, несмотря на большое количество проведённых международных исследований, до настоящего времени средний показатель приверженности пациентов лечению составляет от 50 до 60 %, что не может считаться удовлетворительным результатом. Во многом отсутствие успеха в данном вопросе, возможно, обусловлено ограничениями методических подходов, базирующихся на использовании принципа анкетирования пациентов, которые весьма затратны и, главное, не позволяют апеллировать данными больших популяций [3][4].

Ситуация принципиально изменилась только в последнее время в связи с внедрением в широкую практику принципа цифровизации медицинского документооборота и появлением различных баз данных и электронных платформ.

В международной практике для научных исследований стало возможным широкое использование «электронных медицинских данных» (ЭМД), где происходит регулярный сбор информации о назначении и/или выдаче лекарств, которая содержится в электронных медицинских картах (ЭМК), специализированных базах данных аптечных учреждений и системах медицинского страхования. Эти данные могут быть использованы для ретроспективной оценки того, как пациенты соблюдали врачебные рекомендации в течение определённых промежутков времени.

При этом доступность ЭМД также позволяет проводить в этом направлении широкомасштабные исследования и подготавливать инфраструктуру для реализации в будущем программ по повышению и поддержанию оптимального уровня приверженности.

Анализ ЭМД — это объективное и недорогое решение для оценки приверженности фармакотерапии («adherence») и её продолжительности («persistence») в больших выборках пациентов [1][5][6].

Информация из баз данных рецептурного отпуска, анализ которой активно используется последнее время в исследовательской и рутинной практиках немалого количества стран для оценки уровня приверженности пациентов назначенному лечению, в англоязычной литературе часто обозначается как «patient refill record» или «pharmacy refill data» или «prescription claims data» или «administrative claims data» [7][8]. Помимо научного интереса, это имеет серьёзное практическое значение, так как на основании таких данных осуществляется оценка эффективности работы специализированных аптек, внедряются технологии по взаимодействию медицинских учреждений и страховых компаний с пациентами для повышения степени их вовлечённости в процесс лечения.

В этом контексте необходимо подчеркнуть успехи отечественных исследователей, поскольку в России также внедряются несколько крупных информационно-аналитических проектов [9]. В частности, для успешной реализации государственной программы «Цифровая экономика» на 2011–2024 гг. предусмотрено развитие цифрового здравоохранения в рамках государственной программы «Здоровая нация — здоровая Россия» и национального проекта «Цифровая медицина», а также федеральная программа создания единого цифрового контура на основе Единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения (ЕГИСЗ), которая предполагает объединение 85 регионов страны. Во многих территориальных единицах последовательно решаются поставленные задачи. В рамках данной программы в Москве в 2011 году была запущена Единая медицинская информационно-аналитическая система — ЕМИАС, которая является интегрированной компонентой ЕГИСЗ и образует единое информационное пространство системы здравоохранения. В 2021 году мобильное приложение «ЕМИАС. инфо» вошло в пятёрку победителей международной премии eHealthcare Leadership Awards, получив почётный приз в категории «Лучшее платформенно-ориентированное приложение» [10].

Таким образом, с одной стороны, наметился принципиально новый вектор научных исследований приверженности пациентов фармакотерапии, основанный на использовании цифровых технологий, а именно данных электронных систем рецептурного отпуска. С другой стороны, имеющийся опыт, преимущественно зарубежных исследований, позволил констатировать наличие значимых проблем методического характера, которые могут быть разделены на две группы: (1) проблемы, связанные со стандартизацией методологии расчёта показателей, отражающих приверженность; (2) проблемы, связанные с интерпретацией и использованием результатов расчёта.

Обозначенные ограничения приводят к путанице и невозможности сравнить результаты отдельных исследований [11][12]. Хотя в зарубежной литературе имеются работы, посвящённые стандартизации и гармонизации расчёта параметров приверженности фармакотерапии на основе данных учёта реализации рецептов [8][13–15], ни одна из крупных профильных организаций стран, в которых данный метод уже длительное время взят на вооружение, не смогла представить свои исчерпывающие методические рекомендации. Так, Pharmacy Quality Alliance, International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research, National Association of Specialty Pharmacy, American Society of Health-System Pharmacists и др. обращались к идее стандартизации методологии, но единообразного и последовательно описанного подхода представить так и не смогли [16].

Попытки обобщения разных подходов к оценке приверженности продемонстрировали, что все необходимые для расчёта параметры были корректно указаны и описаны менее, чем в 10 % изученных публикаций [17]. При этом, в немалом количестве работ содержались неясные методологические допущения, приводившие к невозможности подтвердить воспроизводимость всего метода, и включить исследование в общий массив для дальнейшего сопоставления [18].

Таким образом, в настоящее время следует признать актуальным необходимость стандартизации методологии оценки приверженности пациентов фармакотерапии с использованием расчёта «доли обеспеченных дней» (ДОД; англ. Proportion of Days Covered; PDC) на основании отечественной платформы ЕМИАС.

Целью / Purpose данного анализа была разработка стандартной методологии расчёта ДОД на основе данных рецептурного отпуска ЕМИАС для повышения соответствия требованиям, предъявляемым к качественным исследованиям приверженности фармакотерапии.

Для достижения поставленной цели нами был проанализирован опыт проведения подобных исследований в мире, изучены возможности ЕМИАС в свете выявления наличия/отсутствия проблем при проведении подобных изысканий на базе отечественных ЭМД, а также использован личный опыт пилотного исследования (первого в РФ) для изучения приверженности лечению у пациентов кардиологического профиля.

«Доля обеспеченных дней» — предпочтительный метод измерения приверженности

Общепринятым подходом изучения приверженности является «continuous multiple-interval measures of medication availability» (CMA) — «непрерывные измерения доступности лекарств с несколькими интервалами» [19]. В свою очередь, одной из самых активно применяемых вариаций метода CMA является расчёт «доли обеспеченных дней (ДОД)» (англ. Proportion of Days Covered; PDC), которая отражает «обеспеченность» отдельного пациента или когорты больных назначенными лекарственными препаратами (ЛП) [12][20]. Организация The Pharmacy Quality Alliance (PQA), ответственная за разработку «показателей, описывающих процесс лечения», для федеральных программ медицинского страхования в США (Medicare и Medicaid), а также организация National Association of Specialty Pharmacy (NASP) одобрили ДОД в качестве предпочтительного метода измерения приверженности [16][21].

При использовании «непрерывных измерений доступности лекарств с несколькими интервалами» (CMA) методика расчёта ДОД имеет 4 вариации (CMA3-CMA6). Такая вариативность расчёта продиктована наличием «опций» при выборе способа учёта расчётного периода и сценария учёта «излишков» лекарственного препарата [15].

Для расчёта ДОД исследователям в первую очередь необходимо иметь доступ к данным отпуска пациентам препаратов по рецептам: международные непатентованные названия (МНН) препаратов, даты их реализации, количество отпущенных единиц, а также дозы и кратность приёма [7]. Расчёт может осуществляться в почти полностью автоматическом режиме с помощью программного обеспечения и вручную — используя стандартное уравнение из двух переменных. Существующая методология расчёта ДОД может быть реализована на программном обеспечении SAS (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина) [22] и на базе языков программирования R (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия) [14] и Python (Python Software Foundation, Delware, США) [22].

Результаты расчёта ДОД могут быть представлены для отдельного пациента на разных уровнях фармакотерапии: (1) отдельное МНН препарата, (2) фармакологическая группа, (3) вид терапии, (4) комплексная терапия. Далее, обобщённая оценка ДОД для популяции может быть представлена с помощью расчёта описательных статистик (среднее, медиана, межквартильный размах и т. д.) или подсчёта доли пациентов, достигших установленного порогового значения.

Показатель ДОД рассчитывается как общее количество дней, обеспеченных лекарственными препаратами между начальной и конечной датами рассматриваемого периода, разделённое на общее количество дней в указанном периоде. Результат расчёта можно представлять как в виде доли, так и в виде процента дней при умножении на 100. Формула расчёта ДОД показана ниже:

Оценка приверженности фармакотерапии с помощью расчёта ДОД на основе анализа данных только рецептурного отпуска имеет определённые ограничения [23]. Пациенты с «пробелами» в данных рецептурного отпуска могут быть «ошибочно идентифицированы» как несоблюдающие врачебные рекомендации, даже при наличии у них «клинически обоснованной» причины. Paolella D, et al. в своей работе показали, что у 40 % пациентов специализированных аптек, идентифицированных, как неприверженные лечению (ДОД <80 %), были объективные причины отказа от приёма ЛП [24]. Примеры причин идентификации «ложной не приверженности» (список не является исчерпывающим) приведены в табл. 1.

Причины «ложной неприверженности» не регистрируются нигде отдельно и требуют ручного анализа первичной медицинской документации (ПМД), доступ к которой может быть затруднён на отдельных уровнях организации здравоохранения.

В этом плане наиболее ценными являются информационные системы, объединяющие медицинские и фармацевтические организации. В России Приказом МЗ РФ от 24.12.2018 г. № 911Н были определены цели создания и требования к интегрированным в единую базу информационным системам регионов (ГИС), медицинских организаций (МИС МО) и фармацевтических организаций (ИС ФО), которые, в частности, предназначены «для сбора, хранения и обработки информации об обеспеченности отдельных категорий граждан лекарствами», а также «учёта отпуска лекарств и рецептов на препараты» [25].

Следует отметить, что в одной из своих предыдущих работ мы уже успели продемонстрировать жизнеспособность данного метода оценки уровня приверженности фармакотерапии среди пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, в рамках региональной программы обеспечения ЛП отдельных категорий граждан при амбулаторном наблюдении, используя данные ЕМИАС [26].

Приведённая выше формула в полной мере не отражает всю методологию расчёта ДОД, которую можно было бы затем рекомендовать к использованию учреждениями и исследователями для получения согласуемых результатов. В этом вопросе имеются методологические расхождения [7, 8, 16, 27], что не позволяет свободно сравнивать результаты отдельных исследований.

Проблема отсутствия стандартизации в расчёте ДОД на достойном уровне обсуждается лишь в небольшом количестве актуальных работ [7][8][28]. Анализ приведённых в данных работах рекомендаций и обоснований позволяет выделить перечень наиболее важных элементов методологии расчёта ДОД: (1) критерии включения данных рецептурного отпуска; (2) продолжительность расчётного периода; (3) дата обращения за отпуском ЛП; (4) расчёт общего количества дней в расчётном периоде; (5) расчёт количества дней, обеспеченных рецептами; (6) интерпретация результатов расчёта ДОД; (7) оценка приверженности комплексной фармакотерапии.

1. Проблемы, связанные со стандартизацией методологии расчёта

1.1. Критерии включения данных рецептурного отпуска

Считается, что оценку приверженности фармакотерапии по значению ДОД предпочтительно проводить для пациентов, у которых данные об отпуске ЛП содержат информацию о хотя бы трёх обращениях в аптеку.

Данная рекомендация в первую очередь мотивирована некоторыми региональными особенностями ведения пациентов. В США база данных рецептурного отпуска не всегда централизована, из-за чего может возникать ситуация, когда пациент признаётся «бросившим лечение», хотя он сам или обслуживающая его страховая компания всего лишь поменяли аптечное учреждение, в котором происходит выдача препарата. Такой пациент может быть ложно идентифицирован, как не приверженный лечению. Считается, что пациент, получивший препарат по рецепту хотя бы три раза в одной аптеке, имеет более надёжный результат оценки приверженности по ДОД. При этом результаты статистического исследования показали, что делать более строгим данный критерий не имеет никакого смысла [27].

Авторы отдают себе отчёт, что данные «показатели» не могут достоверно подтвердить факт применения пациентом ЛП в полном соответствии с предписаниями врача, однако они могут дать представление о том, как часто пациент имел доступ к назначенному ему лечению, а, значит, принимал его — в каком-то смысле можно использовать подход «презумпция приверженности» [29][30].

Для пациентов, прикреплённых к ЛПУ г. Москвы «потеря пациента» из-за смены аптеки маловероятна. Поэтому оценка приверженности с помощью данного метода возможна для лиц, у которых есть хотя бы одно обращение за отпуском ЛП. Так, по данным пресс-службы столичного департамента здравоохранения от 03.03.2023 г. «с 2021 года во всех московских поликлиниках начали выписывать электронные рецепты с QR-кодом, по которым можно получить лекарства в столичных аптеках как за полную стоимость, так и по рецептам бесплатно». Также эта опция доступна в ряде коммерческих точек отпуска. За 2 года в Москве выписали уже свыше 37 млн таких рецептов». Кроме того, «с января 2022 года лекарства по льготным электронным рецептам стало возможным получать в коммерческих аптеках, подключённых к ЕМИАС». Москвичи при желании могут выбрать препарат по действующему веществу от конкретного производителя и доплатить лишь разницу в цене. К пилотному проекту уже присоединились 340 аптек из 16 аптечных сетей» [31].

1.2. Минимальная продолжительность расчётного периода

Значение ДОД характеризует степень соблюдения пациентом врачебных рекомендаций в установленном периоде наблюдения. Полученную таким образом оценку приверженности нельзя привязать к одному моменту времени, например, как «некое конечное значение» к концу года.

Правильный выбор продолжительности расчётного периода должен налагаться на знание о том, на какой дистанции при полном соблюдении схемы лечения возможна фиксация клинической и/или суррогатной эффективности. Однако, организация NASP и ряд исследователей дают общую рекомендацию — не устанавливать продолжительность расчётного периода менее, чем на 12 месяцев, тем самым сохраняя точность оценки приверженности на приемлемом уровне [8].

1.3. Дата обращения за отпуском лекарственного препарата

Подходы к определению даты обращения за отпуском ЛП могут существенно различаться между собой. Например, эта дата может быть установлена как «adjudication date» — датой назначения лечения, датой отпуска или продажи ЛП, датой выписки рецепта и т. д. В системе здравоохранения США дата адъюдикации (adjudication date) — это дата, когда аптека выставляет счёт страховой компании или государственному плательщику за отпущенный пациенту лекарственный препарат. Другими словами, это дата, когда аптека получает оплату за отпущенное лекарство.

Рабочая группа NASP выбрала «adjudication date» в качестве даты «пополнения» в качестве стандартной рекомендации для своей практики, поскольку информация об этой дате гарантированно доступна в базах аптек и страховых служб. Однако в качестве «наилучшей практики» рабочая группа NASP рекомендует использовать дату отпуска/продажи ЛП пациенту при определении даты «пополнения» в расчёте ДОД. Следует сказать о том, что в рамках отечественной практики отпуска ЛП по льготным программам, следование этой «наилучшей практике» затруднений не вызывает, т. к. базы данных гарантированно содержат нужную информацию.

1.4. Расчёт общего количества дней в расчётном периоде

«Общее количество дней в расчётном периоде» — знаменатель в формуле расчёта ДОД — можно получить, суммировав общее количество дней между датами начала и конца расчётного периода. Дату начала расчётного периода рекомендуется установить, как дату первого обращения за отпуском ЛП, даже в случае, если она наступает позже «идеальной» даты, установленной дизайном исследования.

Например: целью исследования было изучение 12-месячной приверженности статинотерапии пациентов, перенёсших инфаркт миокарда.

Пациент № 1 перенёс инфаркт 29.06.2022 г. Первый рецепт отоварен 15.07.2022 г.

Таким образом, дата начала расчётного периода — 15.07.2022 г., дата конца расчётного периода — 29.06.2023 г., а общее количество дней в расчётном периоде — 350 (табл. 2).

Не рекомендуется в качестве даты начала расчётного периода использовать данные рецепта, «активированного» до начала установленного периода наблюдения, т. к. это может привести к искажению и ложному завышению показателей.

Дату конца расчётного периода также в ряде случаев устанавливают, как дату последнего обращения за отпуском ЛП в этом же периоде [8]. В этом случае существует риск того, что пациент, «ушедший» в другую аптеку или отказавшийся от лечения до конца периода наблюдения, окажется ложно идентифицирован как неприверженной фармакотерапии.

Соответственно, в условиях централизованного сбора данных об отпуске ЛП и наличия доступа к первичной медицинской документации, нет крайней необходимости в привязке конца расчётного периода к дате последнего обращения за отпуском ЛП.

Следует учитывать, «что работа ЕМИАС позволяет решать проблему интеграции следующих общегородских информационных систем:

— система управления потоками пациентов (СУПП);

— система персонифицированного учёта пациентов (СПУП);

— централизованный лабораторный сервис (ЦЛС);

— льготное лекарственное обеспечение (ЛЛО);

— консолидированный пользовательский интерфейс (КПИ)» [9].

Здесь реализуются базовые наборы различных функций медицинского учреждения, которые моделируются различными объектами, в том числе: базой данных «Реестра единых медицинских документов», «Электронной медицинской картой» и пр. Подобная преемственность в программных решениях даёт основание для утвердительного ответа на вопрос о возможностях эффективного использования данного ресурса в области проведения масштабных исследований, посвящённых анализу приверженности пациентов фармакотерапии.

1.5. Расчёт количества дней, обеспеченных рецептами

«Количество дней, обеспеченных рецептами» — числитель в формуле расчёта ДОД — можно получить, суммировав обеспеченные запасом ЛП дни в периоде, ограниченном датами начала и конца расчётного периода. Для каждого зарегистрированного в базе данных обращения в аптеку можно подсчитать количество дней, на которое хватит полученного ЛП с учётом полного соблюдения предписанного врачом режима дозирования.

На первый взгляд, согласно таблице 2, подсчитав общее количество выданного препарата (300 таблеток), можно автоматически установить количество «обеспеченных дней» — 300. Это более примитивный подход, не учитывающий «реальный календарь» и обеспеченность каждого календарного дня лекарственным препаратом (фактически это числитель для определения другого показателя приверженности — «коэффициент обеспеченности лекарственным препаратом» (medication possession ratio; MPR)¹). Он более далёк от реальной практики, т. к. если препарата сегодня у пациента нет, из будущей закупки (пополнения) его принять невозможно. Поэтому рекомендуется суммировать полученные обеспеченные дни с учётом дат обращения за отпуском ЛП.

С другой стороны, встречаются ситуации, когда необходимо идентифицировать случаи, в которых обеспеченные дни двух «соседних» обращений за ЛП, накладываются друг на друга (пациент пришёл в аптеку раньше). Существуют два подхода к разрешению ситуации, когда «рецепты» накладываются друг на друга:

Дату начала действия последующего рецепта следует изменить на день, следующий после окончания периода, обеспеченного предыдущим рецептом. В этом сценарии мы можем столкнуться с ситуацией, когда из-за сдвига начала действия рецепта на конец расчётного периода у нас останется «излишек» препарата, который в числитель не войдёт. При реализации данного подхода в расчёте на примере данных, представленных в табл. 2, числитель составит 282 дня, а ДОД будет равен 0,806 или 80,6 %.

Дату начала действия последующего рецепта изменять не следует, а остаток препарата от предыдущего рецепта в числитель не войдёт вовсе.

При реализации данного подхода в расчёте на примере данных, представленных в табл. 1, числитель составит 254 дня, а ДОД будет равен 0,725 или 72,5 %.

При наличии программ для расчёта ДОД с корректировкой перекрытия рецептов («overlap adjustment»), качественными считаются данные, когда предоставляются оба показателя приверженности («со смещением» и без него).

Определённые сложности оценки приверженности представляют случаи, когда идёт речь о периоде подбора доз (эскалации). Подсчёт ДОД в данном временном периоде либо не считается целесообразным, либо требует «ручного управления» с использованием данных первичной медицинской документации. Например, пациенту рекомендован приём ЛП в удвоенной дозе, выписан соответствующий рецепт. Рецепт реализован. Больной принял решение завершить приём препарата из имеющейся у него в наличии упаковки, удвоив количество таблеток, а затем начать приём из новой упаковки. Следовательно, за очередным рецептом (или запасом препарата) он может прийти позже. В данном случае он считается приверженным лечению, т. к. следует рекомендациям врача.

«Adherence», «Persistence», «Льготный период»

Существуют некоторые расхождения в понимании сути терминов при изучении приверженности пациентов лечению. Речь идёт о понятиях «persistence» и «adherence», которые зачастую ошибочно отождествляются. «Adherence» (приверженность) — степень, в которой пациент соблюдает врачебные рекомендации по поводу режима дозирования назначенных ему лекарственных препаратов [32]. «Рersistence» (непрерывность лечения) — обозначается как продолжительность периода, в течение которого пациент не прекращал приём назначенного ему лечения. Он определяется через подсчёт времени, в течение которого пациент без опозданий пополнял запасы назначенных ему препаратов.

В методологию расчёта ДОД при оценке «persistence» может вводиться понятие «льготного периода». «Льготный период» — это дополнительные дни, в течение которых после исчерпания запаса ЛП, пациент должен обратиться в аптеку за его пополнением, чтобы сохранить свой статус «persistence» лечения. В одном из литературных обзоров приводится информация о том, какая продолжительность «льготного периода» устанавливалась в подборке из 12 работ: 14 дней (1 работа), 15 дней (2 работы), 30 дней (4 работы), 60 дней (2 работы), 90 дней (1 работа) и 120 дней (1 работа) [33]. Достаточно серьёзный разброс в продолжительности «льготного периода», вероятно, можно объяснить тем, что в подобных работах, как правило, отсутствовало обоснование выбора его конкретной продолжительности [34].

1.6. Расчёт ДОД при отмене ЛП по медицинским показаниям

Достаточно дискуссионным, по данным иностранной литературы, является отношение при подсчёте ДОД к факту госпитализации пациента и её продолжительности. Зачастую авторы о способах коррекции ДОД в этом случае просто умалчивают.

Вполне объяснимо, что у пациента могут образоваться «излишки» ЛП, если он лечился госпитальным препаратом (а если принимал свой, а если вообще не принимал?). При наличии доступа к ПМД эта информация обязательно должна быть использована для коррекции расчёта ДОД. Например, если такой пациент приходит в аптеку за «пополнением» запаса ЛП на 15 дней позже, то в отсутствие доступа к ПМД пациент может быть ошибочно идентифицирован как не приверженный лечению («ложная неприверженность»).

Оптимальным (по мнению большинства специалистов) подходом в случае госпитализации считается коррекция расчёта ДОД с помощью исключения периода госпитализации из числителя и знаменателя. Это позволяет минимизировать возможность получения искажённых результатов. Об этом следует обязательно указывать в своих работах.

Следует отметить, что такой подход оправдан и в других ситуациях: временная отмена приёма ЛП по медицинским показаниям (например, развитие побочных эффектов, инфекционное заболевание, диагностические процедуры и т. п.), снижение дозы препарата в составе комбинированной терапии. Наличие доступа к первичной медицинской документации и её анализ в работах является крайне важным преимуществом в оценке приверженности методом расчёта ДОД. В противном случае авторы, отмечая факт отсутствия информационного доступа к медицинским учреждениям, указывают это как недостаток своих работ [7][8].

Учитывая интегрированность информационных систем медицинских и фармацевтических организаций в ЕМИАС, коррекция расчёта ДОД с учётом выявленных медицинских показаний для отмены препарата или госпитализаций не является затруднительной, хотя и более трудоёмкой.

2. Интерпретация результатов расчёта ДОД

2.1. Определение порогового значения ДОД

При проведении фармакотерапии достижение целевого клинического результата требует от пациента определённого уровня приверженности назначенному лечению. Приверженность фармакотерапии отдельного пациента обычно выражается в процентах от 0 до 100. Используя пороговое значение, мы можем поделить пациентов на две группы: тех, кто принимает свои лекарства в соответствии с предписаниями (т. е. привержены), и тех, кто каким-либо образом отклоняется от рекомендаций (т. е. не привержены).

Пороговое значение уровня приверженности — это минимальный уровень приверженности, при котором существует разумная вероятность достижения наибольшего клинического эффекта от лечения. Loucks J, et al. в своей работе на тему стандартизации методологии расчёта PDC рекомендуют устанавливать пороговые значения, соответствующие оптимальной приверженности только после завершения надёжных исследований с указанием подробно описанных методов расчёта PDC и поиском корреляций между выявленным уровнем приверженности и показателями, характеризующими результативность лечения. На данный момент существует выраженная необходимость в проведении большего количества качественных исследований связи между значения ДОД и клиническими результатами лечения пациентов [8].

Существуют теоретические подходы по определению пороговых значений приверженности с помощью компьютерных моделей, построенных на использовании имитированных фармакодинамических и фармакокинетических параметров отдельных препаратов группы статинов для моделирования уровня приверженности, необходимого для достижения уровня ХС-ЛПНП ниже 70 мг/дл [35]. Однако, более распространён подход по определению пороговых значений приверженности по достижению целевых клинических результатов лечения.

Для установления связи между целевым клиническим результатом и показателями приверженности, как правило, применяются два метода: логистический регрессионный анализ и анализ выживаемости [36]. Логистический регрессионный анализ — поиск корреляции между независимой переменной «приверженность» и зависимой дихотомизированной переменной «результат» [37–39]. Достижение «результата» в такого типа анализе, как правило, оценивается по изменению значений суррогатных показателей (артериальное давление, липиды, глюкоза и т. д.). Другими словами, мы хотим выяснить то, при каких значениях ДОД достигается поставленная задача лечения (например, достижение целевых уровней ХС-ЛПНП). Преимуществом данного способа определения пороговых значений является возможность его реализации в исследованиях с относительно небольшой продолжительностью периода наблюдения около года.

Анализ выживаемости — сравнение времени до наступления события или общей частоты событий среди пациентов, разделённых на группы по уровню приверженности фармакотерапии [40–42]. Т. е. мы пытаемся выяснить значение ДОД, по достижению которых наблюдается либо наиболее выраженное снижение частоты событий (например, количество приступов стенокардии за год) либо значительное удлинение периода без событий. Считается, что данный тип анализа даёт наиболее точное определение пороговых значений приверженности, но и требует проведения более масштабных и длительных исследований (около 3-х лет) [36].

В некоторых случаях уже имеются рекомендации по величине порогового значения ДОД. Так, The Pharmacy Quality Alliance (PQA) рекомендует устанавливать пороговое значение ДОД, равное 80 %, для биологических препаратов в лечении ревматоидного артрита и рассеянного склероза. В то же время в отношении антиретровирусных препаратов пороговое значение ДОД рекомендуется устанавливать равным 90 % [43]. В исследованиях приверженности лечению кардиологических больных большинство исследователей традиционно использует значение ДОД ≥80 %.

Исследователи выражают мнение о том, что представление результатов оценки приверженности не следует ограничивать только лишь описанием распределения пациентов на приверженных и не приверженных, т. к. пороговые значения в отдельных работах могут значительно отличаться [36]. Уровень приверженности фармакотерапии является непрерывной переменной, которая также должна быть представлена в результатах исследования в формате графика распределения, т. к. одни лишь средние значения и стандартное отклонение не способны в должной мере описать анализируемую выборку пациентов.

2.2. Оценка приверженности комплексной фармакотерапии

В некоторых публикациях термин «обеспеченный» дополнительно применяется к тем дням, в которые пациент имеет доступ ко всем препаратам, назначенным пациенту в рамках комплексной фармакотерапии.

Для создания единых рекомендаций по стандартизованной методологии расчёта ДОД необходимы дальнейшие исследования влияния корректировок расчётных параметров на получаемую оценку приверженности фармакотерапии.

Заключение / Conclusion

На основе проведённого анализа и собственных исследований можно предложить следующие рекомендации по методике расчёта ДОД при оценке приверженности фармакотерапии на основе данных рецептурного отпуска ЕМИАС:

1. Подробное описание методики расчёта ДОД является обязательным и служит качественной характеристикой проведённого исследования.
2. Для расчёта ДОД необходимо иметь доступ к данным отпуска пациентам лекарственных препаратов по рецептам: международные непатентованные названия (МНН) препаратов, даты реализации рецептов, количество отпущенных единиц препаратов, а также дозы и кратность приёма.
3. В качестве стандарта при расчёте ДОД осуществлять следующие подходы:

3.1. критерии включения данных рецептурного отпуска — оценку приверженности фармакотерапии по значению ДОД предпочтительно проводить среди пациентов, относительно которых имеется информация хотя бы об одном обращении в аптечное учреждение;

3.2. в качестве начальной даты расчётного периода использовать дату первой реализации рецепта;

3.3. при определении даты «пополнения» в расчёте ДОД использовать дату отпуска/продажи ЛП пациенту;

3.4. дату последней реализации рецепта не использовать в качестве даты окончания расчётного периода;

3.5. минимальная продолжительность периода наблюдения — 12 месяцев начиная с события, предусмотренного дизайном исследования.

4. Рассчитывать и представлять данные ДОД с корректировкой перекрытия дат отпуска рецептов («со смещением» и без него).
5. Исключать периоды госпитализаций и отмены препарата по медицинским показаниям из числителя и знаменателя формулы расчёта ДОД.
6. Уровень приверженности фармакотерапии следует представлять в формате графика распределения, т. к. одни лишь средние значения и стандартное отклонение не способны в должной мере описать анализируемую выборку пациентов.
7. Наличие доступа к первичной медицинской документации и её анализ в работах для выявления ложной неприверженности лечению является важным фактором в оценке приверженности с помощью показателя ДОД. Факт отсутствия информационного доступа к медицинским учреждениям авторами должен быть отмечен.
8. Определение продолжительности «льготного периода» при оценке устойчивости приверженности должно быть обосновано.
9. Для установления связи между целевым клиническим результатом и показателями приверженности фармакотерапии достаточным является применение таких методов статистического анализа, как логистический регрессионный анализ и анализ выживаемости.
10. При оценке приверженности комбинированной терапии термин «обеспеченный» следует применять к тем дням, в которые пациент имеет доступ ко всем назначенным препаратам.