Клинико-экономические аспекты лечения  хронической ишемии головного мозга

Введение / Introduction

В современном мире фармакоэкономические исследования как инструмент принятия решения в области здравоохранения находят всё более широкое применение. С точки зрения практикующего врача, да и пациента тоже, проблемы экономической эффективности лекарственных препаратов не просто поиск самых дешёвых лекарственных средств и оправдание их использования, а расчёт затрат, необходимых для достижения желаемой эффективности лечения при условии имеющихся возможностей. Экономическая оценка фармакотерапии является сравнительным анализом альтернативных фармакологических средств с точки зрения их стоимости и последствий [1]. Все методы фармакоэкономического анализа предусматривают необходимость расчёта стоимости лечения. Различаются методы подходом к оценке результата альтернативных методов лечения. Клинический результат или эффект в зависимости от выбранного метода оценивают врачи-эксперты или пациенты [2].

Использование различных методик фармакоэкономического анализа применима при изучении наиболее социально значимых заболеваний, каким и является хроническая ишемия головного мозга (ХИМ). В Международной классификации болезней 10-го пересмотра ХИМ относится к разделу «Другие цереброваскулярные болезни» [3]. ХИМ — наиболее распространённый вид цереброваскулярной патологии и представляет собой недифференцированную форму хронической сосудистой патологии мозга, которая связана с диффузным или многоочаговым поражением головного мозга, обусловленным недостаточностью церебрального кровообращения.

Эпидемиологические данные неутешительные, так как число пациентов в мире с явлениями хронической ишемии головного мозга неуклонно растёт и в нашей стране в том числе. По данным Департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России заболеваемость цереброваскулярными болезнями составляет на конец 2023 года абсолютное число — 7 054 047 и 4 816,8 случаев на 100 000 населения [4].

Согласно современному консенсусу экспертов, наиболее специфическим признаком хронического прогрессирующего поражения головного мозга при ХИМ являются когнитивные нарушения (КН) [5]. Когнитивные расстройства являются серьёзной проблемой для систем здравоохранения всех стран земного шара, так на 2020 г. в мире насчитывалось порядка 50 млн людей с деменцией, и к 2050 г. прогнозируется увеличение этой цифры до 152 млн. В Российской Федерации частота недементных когнитивных нарушений составляет 44 % [6]. При этом выраженность когнитивных нарушений может быть разной степени выраженности от лёгкого когнитивного дефицита до наиболее тяжёлого состояния — деменции и соответствует тяжести сосудистого поражения головного мозга по данным МРТ [7].

Большинство исследователей подчёркивают, что деменция часто является результатом достаточно долго продолжающегося патологического процесса в головном мозге. Вероятно, патофизиологические механизмы, приводящие в итоге к клинически значимому когнитивному снижению, активируются задолго до появления очевидных симптомов и развиваются существенно раньше других проявлений ХИМ [8].

Клиническое обследование пациента с обязательным нейропсихологическим тестированием, позволяет определить ведущий синдром КН и оценить степень его выраженности, также учитывается наличие анамнестических, КТ- и МРТ-признаков заболевания, а также отсутствие данных о других заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера [9].

Полученные в последнее время данные свидетельствуют о том, что КН на начальных стадиях цереброваскулярной недостаточности потенциально обратимы, поэтому актуально и важно раннее выявление лиц с когнитивными расстройствами, не достигшими стадии деменции. Вторичная профилактика и терапевтическое воздействие могут отсрочить или даже предотвратить наступление профессиональной и социальной дезадаптации у таких пациентов. Причём ряд исследований показали, что именно эффективно влияние на этапе лёгких и умеренных когнитивных расстройств [10–11].

Для улучшения когнитивных функций рекомендуются различные виды деятельности, стимулирующие умственную активность, когнитивный тренинг и применение лекарственных средств, улучшающих когнитивные функции [12]. С патогенетической целью при ХИМ традиционно используются препараты с нейропротективной и нейротрофической активностью, но не всегда препятствуют нарастанию окислительных повреждений в организме пациентов, что определило необходимость поиска препаратов, избирательно корригирующих эти процессы [13]. Важнейшей фармакологической задачей при лечении хронических форм цереброваскулярных заболеваний с целью замедления прогрессирования сосудистого поражения головного мозга является активное использование нейрометаболических препаратов [14]. Следует отметить, что выраженность КН у пациентов с ХИМ рассматривается в настоящее время как основной критерий эффективности проводимой терапии, а самым чувствительным инструментом в условиях умеренных когнитивных нарушений является Монреальская когнитивная шкала (шкала MoCA) для диагностики и оценки выраженности специфических нарушений.

Особый интерес представляет применение препаратов, воздействующих на различные этапы патогенетического каскада ишемического повреждения клеток [15].

В связи с этим интерес представляет препарат этилметилгидроксипиридина сукцинат [16]. Этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывает антигипоксантный и антиоксидантный эффекты, способен модулировать функционирование рецепторов и связанных с мембраной ферментов. Важной является его способность подавлять свободнорадикальные процессы, которые являются одними из базисных в модифицирующем/повреждающем действии ишемии на клеточные структуры ЦНС и на другие органы и ткани [17]. В результате проведённой серии клинических исследований было установлено достоверное уменьшение выраженности когнитивного дефицита по шкале MoCA. Приём препарата сопровождается регрессом симптомов у пациентов с ХИМ [18].

Приём этилметилгидроксипиридина сукцината, по данным клинических исследований, зафиксировал небольшое число нежелательных явлений, клинически значимых тяжёлых нежелательных явлений зарегистрировано не было. Также не было зафиксировано случаев клинически значимых лекарственных взаимодействий [19].

Лекарственная терапия когнитивных расстройств различной степени тяжести остаётся предметом для обсуждения, продолжается накопление доказательной базы. Однако до сегодняшнего дня количество рандомизированных исследований эффективности и безопасности медикаментозной терапии ХИМ невелико. Феномены нейроваскулярного разобщения и гипоперфузия с развитием энергодефицита и запуском процесса глутаматной эксайтотоксичности доказали свою роль в клинической картине КН при ХИМ [20–21]. В связи с этим одним из наиболее перспективных направлений нейропротекторной терапии является воздействие на токсическое действие глутамата [22].

В процесс эксайтотоксичности глутамата включена активация ионотропных рецепторов и каналов. Выделяют три основных подсемейства глутамат-активируемых катионных каналов, классифицированных на основании их разной чувствительности к наиболее селективным агонистам: АМРА-рецепторы, селективным агонистом которых является α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (α-amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid; AMPA), каинатные (КА) рецепторы и NMDA-рецепторы, активируемые N-метил-D-аспартатом (N-methyl-D-aspartate; NMDA) [23–24]. В связи с этим в лечении КН при ХИМ представляет интерес новый класс ноотропных препаратов — ампакины (англ. ampakines), влияющие на нейропластичность и экспрессию нейротрофических факторов за счёт модуляции АМРА-рецепторов [25].

С целью нейропротективного действия и коррекции когнитивных нарушений путём воздействия на АМРА-рецепторы в 2008 году в НИИ Фармакологии им. В. В. Закусова (ныне — ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»), была синтезирована кальциевая соль N- (5-гидроксиникотиноил) — L-глутаминовой кислоты, эффективность и безопасность которой были исходно доказаны на биологических моделях, а далее подтверждены при её применении у пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения. Препарат кальциевой соли N- (5-гидроксиникотиноил) — L-глутаминовой кислоты обладает ноотропной, противоинсультной, противоишемической, нейропротекторной, противогипоксической, геропротекторной, анксиолитической, антидепрессантной, антиалкогольной и противопаркинсонической активностью [25].

Результаты проведённого клинического исследования III фазы (Ampasse-III-02) убедительно доказывают эффективность применения препарата гидроксиникотиноилглутамата кальция у больных с хроническим нарушением мозгового кровообращения вследствие артериальной гипертензии и (или) атеросклероза магистральных артерий головы. Эффективность лечения оценивалась по влиянию на когнитивные функции головного мозга (повышение счёта по шкале МоСА на 2 балла и более, по сравнению с группой пациентов, принимающих плацебо на 30-й день после начала терапии). Доля пациентов, для которых лечение было признано успешным по шкале МоСА на 30-й день после начала терапии в группе гидроксиникотиноилглутамата кальция и группе плацебо составили 83,87 и 22,58 % соответственно. Таким образом, эффективность лечения в группе гидроксиникотиноилглутамата кальция, по сравнению с контрольной группой была выше на 61,29 % (95 % ДИ: 45,087–72,478 %; р < 0,001) [26–28].

Однако мало что написано о фармакоэкономике когнитивных нарушений при ХИМ [29–30]. Только клинические исследования без обобщения результатов не смогут внести реальный вклад в повышение эффективности использования ресурсов здравоохранения из-за физической невозможности осмыслять огромные массивы информации. Для оценки фармакоэкономической целесообразности применения ноотропных препаратов — гидроксиникотиноилглутамата кальция по сравнению с этилметилгидроксипиридином сукцинатом у пациентов с ХИМ рационально использовать методы клинико-экономического анализа стоимости болезни, «затраты — эффективность» и «затраты — полезность».

Материалы и методы / Materials and methods

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое подтверждающее исследование эффективности и безопасности гидроксиникотиноилглутамата кальция (фаза III) было проведено у 124 пациентов в возрасте от 50 до 75 лет [27].

Основная группа — 62 пациента — получала исследуемый препарат гидроксиникотиноилглутамата кальция, раствор для внутривенного введения, 5 мг/мл, в дозе 5 мл (25 мг) внутривенно болюсно медленно, продолжительность лечения составила 15 дней. Контрольная группа — 62 пациента, получавших препарат сравнения: плацебо (0,9 % раствор хлорида натрия — 5 мл) [27].

Фармакоэкономический анализ был проведён с позиции экономических интересов органов здравоохранения, лечебных учреждений различных уровней и организационной структуры, а также отдельного пациента. Были учтены прямые медицинские затраты: на лекарственные препараты и высчитаны стоимости законченных случаев. Данные о ценах на лекарственные препараты, используемые для лечения ХИМ (гидроксиникотиноилглутамата кальция, этилметилгидроксипиридина сукцинат были взяты из прайс-листов дистрибьютеров за декабрь 2024 года.

Метод изучения всех затрат, связанных с ведением больных с определённым заболеванием как на определённом этапе (отрезке времени), так и на всех этапах оказания медицинской помощи, а также с нетрудоспособностью и преждевременной смертностью. Данный анализ не предполагает сравнения эффективности медицинских вмешательств, может применяться для изучения типичной практики ведения больных с конкретным заболеванием и используется для достижения определённых задач, таких как планирование затрат, определение тарифов для взаиморасчётов между субъектами системы здравоохранения и медицинского страхования и т. п.

Анализ стоимости болезни представляет собой описательный анализ затрат на ведение больных, страдающих каким-либо заболеванием, и основан на эпидемиологических данных.

Анализ «затраты — эффективность» — тип клинико-экономического анализа, при котором проводят сравнительную оценку результатов и затрат при двух и более вмешательствах, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах.

Проводился в 2 этапа: клинический анализ результатов медицинских вмешательств; расчёт и сравнение коэффициентов эффективности затрат по каждому из рассматриваемых вариантов лечения. Соотношение «затраты — эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле:

СЕR = С÷Еf, где

СЕR — показывает стоимость медицинского вмешательства на единицу эффективности;

С — средняя стоимость лечения;

Ef — эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности — по шкале МоСА).

Вариантом анализа «затраты — эффективность», является «затраты — полезность», при котором результаты вмешательства оцениваются в единицах «полезности» с точки зрения потребителя медицинской помощи (например, качество жизни).

Коэффициент «затраты — полезность» рассчитывается по формуле:

CUR=DC/Ef, где

CUR — соотношение «затраты — полезность»;

DC — прямые затраты;

Ef — эффективность лечения.

Для расчёта соотношения «затраты — полезность» было рассчитано среднее арифметическое изменение показателей качества жизни (по опроснику качества жизни DLQI) к исходному (в %).

Результаты/ Results

Показатели эффективности препарата гидроксиникотиноилглутамата кальция основаны на результатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности у пациентов с ХИМ. Все 124 пациента полностью прошли процедуры и осмотры, выбывших из исследования не было. Доля пациентов, достигших первичной конечной точки (увеличение балла на 2 и более пункта по шкале MoCA), составила 83,87 % в основной группе и 22,58 % в контрольной, то есть эффективность терапии в основной группе была на 61,29 % выше, чем в контрольной (p < 0,001), и была доказана хорошая переносимость препарата. Вторичная конечная точка — повышение качества жизни (КЖ) по шкале SF-36 V2 на 31-й день. В группе гидроксиникотиноилглутамата кальция наблюдалось статистически значимое улучшение всех показателей качества жизни по сравнению с исходным уровнем (p = 0,395) [27].

Показатели эффективности препарата этилметилгидроксипиридина сукцинат основаны на результатах многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования оценки эффективности и безопасности последовательной терапии пациентов с хронической ишемией мозга [19].

В выделенных группах пациентов был проведён клинико-экономический анализ эффективности применяемой лекарственной терапии за 2024 год. В этом исследовании была рассчитана и стоимость лечения одного пациента при назначении гидроксиникотиноилглутамата кальция и других лекарственных препаратов для лечения ХИМ.

Анализ стоимости болезни предполагал подсчёт стоимости всех расходов на лекарственную терапию на конкретный момент времени, независимо от того, на какой стадии находится болезнь у пациента и без соотнесения с результатами лечения.

Курс терапии препаратом гидроксиникотиноилглутамата кальция согласно инструкции предполагал 25 мг в сутки парентерально в течение 15 дней и составил 3 900 руб. на курс лечения одного пациента. Курс терапии препаратом этилметилгидроксипиридина сукцинатом согласно инструкции предполагал 500 мг в сутки 15 дней терапии парентерально и затем переход на пероральные формы в течении 8 недель и составил 7 105 руб. (табл. 1). По данным, фармакоэкономического анализа минимальная стоимость болезни была для пациентов, находящихся на терапии гидроксиникотиноилглутамата кальция, что в 2 раза меньше стоимости болезни для пациентов на этилметилгидроксипиридина сукцинате, соответственно. Таким образом, терапия препаратом гидроксиникотиноилглутамата кальция по показателю «стоимость болезни» имеет фармакоэкономические преимущества перед препаратом этилметилгидроксипиридином сукцинатом.

Для определения экономической эффективности лечения хронической ишемии головного мозга (одного законченного клинического случая) был рассчитан коэффициент «затраты — эффективность» — СЕR, где за критерий эффективности приняли динамику по шкале MoCA, по шкале MMSE и по шкале депрессии Бека после терапии по результатам клинических исследований пациентов с ХИМ (табл. 2).

Показатели «затраты — эффективность» (СЕR) на основании динамики индекса MoCA после терапии были минимальны при терапии препаратом гидроксиникотиноилглутамата кальция (CЕRгидр = 63,63) (табл. 3). Наиболее экономически приемлемым с учётом коэффициента «затраты — эффективность» является применение гидроксиникотиноилглутамата кальция по динамике MoCA и по динамике опросника MMSE после терапии (CЕRгидр = 41,05). По данным анализа «затраты — эффективность» у пациентов с ХИМ более экономически целесообразным является назначение препарата гидроксиникотиноилглутамата кальция.

Показатели «затраты — полезность» (СUR) на основании динамики шкалы SF-36 после терапии были минимальны при терапии препаратом гидроксиникотиноилглутамата кальция (CURгидр = 195,0) и максимальны на препарате этилметилгидроксипиридина сукцинат (CURэтил = 1776,25) (табл. 4). По данным анализа «затраты — полезность» у пациентов с ХИМ более экономически целесообразным является назначение препарата гидроксиникотиноилглутамата кальция.

Заключение / Conclusion

Актуальность проблемы фармакотерапии пациентов с ХИМ обусловлена необходимостью постоянного совершенствования подходов к рациональному применению лекарственных препаратов в соответствии с клиническими рекомендациями, рекомендациями ВОЗ, что является одним из главных компонентов национальной лекарственной политики. Рациональная фармакотерапия оказывает существенное влияние не только на качество жизни пациента, но и на стоимость лечения, включая затраты со стороны как пациента, так и государства на терапию. В таких условиях всё большее значение приобретают экономические аспекты рационального использования ресурсов здравоохранения, а фармакоэкономические параметры являются определяющими при выборе тактики лечения больных.

В связи с этим изучение клинико-экономических аспектов терапии ХИМ является важнейшим составляющим звеном при оказании качественной медицинской помощи пациентам с таким заболеванием, и приобретает всё больший интерес в современном медицинском сообществе.