Мониторинг и оценка безопасности межлекарственных взаимодействий у пациентов пожилого возраста

Введение / Introduction

К середине 2020 года населения мира в возрасте 65 лет и старше насчитывало 728 млн человек, а по прогнозам ООН к 2030 году численность превысит 997 млн человек (до 11,7 %) и к 2050 году достигнет 1 549 млн (до 15,9 %). Т. е. сейчас каждый одиннадцатый человек на Земле уже перешагнул возрастной рубеж 65 лет, то в 2030 году в этой возрастной категории будет каждый восьмой, а в 2050 году — каждый шестой человек. При этом к 2050 году численность населения 65–74 лет увеличится в 1,8 раза, 75–84 лет — в 2,6 раза, 85 лет и старше — в 3,2 раза [1].

По мере старения у людей появляются многочисленные симптомы и заболевания. Помимо хронических заболеваний у людей пожилого возраста увеличивается частота таких состояний как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция, инсульт, артрит, остеопороз и переломы. Поэтому полипрагмазия (полифармация, политерапия) часто является обязательной в лечении этих распространённых заболеваний. Термин «полипрагмазия», «политерапия», «полифармация», относится к использованию множества лекарственных препаратов (ЛП), от 5 до 10. В настоящее время полипрагмазия используется для описания использования неподходящих ЛП / большего количества ЛП, чем клинически показано, и распространённость использования неподходящих ЛП у пожилых людей составляет от 11,5 до 62,5 % [2].

Проблемы, связанные с ЛП и последствия полипрагмазии часто встречаются у пожилых людей и включают в себя неэффективность ЛП, нежелательные лекарственные реакции (НЛР), передозировку, недодозировку, неправильное лечение, неадекватный контроль, отсутствие приверженности, риски нежелательных межлекарственных взаимодействий, повышенный риск когнитивных нарушений, нарушения равновесия и падений, повышенный риск заболеваемости, госпитализации и смертности [3, 4].

Препараты могут быть неэффективными у пожилых людей из-за того, что врачи занижают дозировку (например, из-за повышенного беспокойства по поводу побочных эффектов) или из-за плохой приверженности (например, из-за финансовых или когнитивных ограничений).

НЛР среди амбулаторных людей в возрасте до 65 лет возникают с частотой около 50 случаев на 1 000 человеко-лет. Уровень госпитализации из-за НЛР в 4 раза выше у пожилых пациентов (около 17 %), чем у молодых (4 %). И 66 % этих госпитализаций у пожилых пациентов связаны с 4 препаратами или классами препаратов — варфарином, инсулином, пероральными антиагрегантными и гипогликемическими препаратами [3].

Для минимизации полипрагмазии необходима периодическая оценка схемы лечения пациентов, также при этом следует обратить внимание на использование растительных и биологически активных добавок, которые могут приводить к нежелательным межлекарственным взаимодействиям. Следует отметить, что по мере увеличения количества ЛП увеличивается вероятность межлекарственного взаимодействия. Например, при приёме 2-х препаратов риск развития НЛР повышается на 13 %, пяти препаратов — на 58 %, а 7 и более — на 82 %, что в два раза больше, чем у более молодого населения. Риски НЛР могут быть связаны с ошибками в назначениях практикующих врачей из-за незнания гериатрической клинической фармакологии, отсутствия, так и в использовании ЛП самими пациентами [4].

Препарат, назначенный для лечения одного заболевания, может усугубить другое заболевание независимо от возраста пациента, но такие взаимодействия вызывают особую озабоченность у пожилых людей. Отличить зачастую малозаметные неблагоприятные эффекты ЛП от последствий болезни довольно сложно, и это может привести к каскаду назначений.

Каскад назначений возникает, когда неблагоприятное действие ЛП неправильно интерпретируется как симптом или признак нового заболевания, и для его лечения назначается новый препарат. Новое, ненужное лекарство может вызвать дополнительные неблагоприятные эффекты, которые затем могут быть неправильно истолкованы как ещё одно расстройство и назначено ненужное лечение, и так далее.

Препарат является неподходящим, если его потенциальный вред превышает потенциальную пользу. Неправильное использование препарата может включать [3]:

• выбор неподходящего препарата, дозы, частоты приёма или продолжительности терапии;
• дублирование терапии;
• неспособность учесть лекарственное взаимодействие и соответствующие показания к применению препарата;
• ошибочное продолжение приёма неподходящих препаратов после того, как острое состояние проходит (что может произойти при переходе пациента из одного медицинского учреждения в другое и без повторной оценки показаний).

На отсутствие приверженности среди лиц пожилого возраста могут влиять следующие факторы [4]:

• финансовые и физические ограничения, которые могут затруднить приобретение ЛП;
• когнитивные проблемы, которые могут затруднить приём ЛП в соответствии с инструкциями;
• использование нескольких ЛП (полифармация);
• использование ЛП, которые необходимо принимать несколько раз в день или в определённом порядке;
• отсутствие понимания того, для чего предназначено ЛП (польза) или как распознать и устранить неблагоприятные последствия (вред).

Межлекарственное взаимодействие (МЛВ) обычно определяется как клинически значимое непреднамеренное изменение эффективности и безопасности одного ЛП при одновременном или последовательном применении с другим ЛП. МЛВ возникает, когда два или более препарата взаимодействуют на фармакокинетическом и/или фармакодинамическом уровне с риском повышения токсичности или снижения предполагаемого эффекта одного или более препаратов [5]. Фармакодинамическое МЛВ возникает в результате одновременного введения ЛП, имеющих одинаковые участки действия, что приводит к аддитивным, синергическим или антагонистическим эффектам, изменяющим действие ЛП, обычно без видимого изменения воздействия ЛП [6]. Фармакокинетическое МЛВ возникает в результате изменений в процессах, связанных с утилизацией ЛП при одновременном приёме двух ЛП. В основном, эти МЛВ связаны с метаболическими ферментами и/или транспортёрами, локализованными в мембранах и тканях, участвующих в абсорбции, распределении, метаболизме или выведении препарата, что приводит к явному изменению экспозиции ЛП [7][8].

Риск МЛВ выше у пожилых пациентов, так как у них много сопутствующих заболеваний, которые подвергаются политерапии. Для пожилых людей, подверженных политерапии, назначение потенциально неподходящих лекарственных препаратов (ПНЛП) является проблемой [9][10]. ПНЛП соответствуют ЛП с различными характеристиками: т. е. лекарственным препаратам, которые потенциально не подходят пожилым людям с определёнными заболеваниями, ЛП, которые следует применять с осторожностью, потенциально клинически важным МЛВ, которых следует избегать пожилым людям или снижать их дозировку в зависимости от функции почек [11].

Среди всех МЛВ, возникающих у пожилых людей в целом, именно с ПНЛП представляют собой проблему, поскольку эти МЛВ могут усиливать их НЛР [12].

МЛВ широко распространены у пожилых людей в результате полиморбидности, полипрагмазии, возрастных изменений фармакокинетики и фармакодинамики, которые усложняют терапевтическое лечение и лечение несколькими поставщиками медицинских услуг [13]. МЛВ являются причиной примерно 5 % госпитализаций пожилых пациентов [14].

Целью данного исследования / The purpose of this work провести фармакоэпидемиологический анализ межлекарственных взаимодействий, назначенных пожилым пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, находившихся на стационарном лечении.

Материалы и методы / Materials and methods

Было изучено 97 историй болезней пожилых пациентов с коронарной болезнью сердца, получавших стационарное лечение в течение 10 дней за 2021 год в одном из стационаров г. Бишкек.

Был проведён ретроспективный анализ с изучением структуры и профиля назначений, выкопировка листов назначений, оценка межлекарственных взаимодействий согласно листов назначений по каждому пациенту с использованием доступных бесплатных платформ www.drugs.com, www.medscape.com, www.ddinter.com. Для определения возможных комбинаций проводили расчёт с использованием следующей формулы:

 , где

Ck/n — возможные комбинации;

k — сочетание по 2 ЛП по каждой позиции;

n — общее количество ЛП.

Полученные данные были обработаны при помощи программы Microsoft Excel 11, Excel Pivot.

Результаты и обсуждение / Results and discussion

Анализу подверглись листы назначений 96 пациентов с ишемической болезнью сердца, из них женского (48 %) и мужского пола — (52 %), средний их возраст составил 73,5 лет (в диапазоне от 65 до 88). Фактора риска и сопутствующие заболевания данных пациентов представлена на рис. 1.

Следует указать, что ключевым фактором риска являются дислипидемии (76,90 %), далее следуют наличие артериальной гипертензии (61 %), избыточной массы тела (49,55 %), сахарного диабета (23,89 %), курения (19,89 %). При этом зачастую имеет место наличие у одного пациента нескольких перечисленных факторов и сопутствующих состояний (в 46 % случаях), что также указывает на наличие полиморбидности у пациентов.

В листах назначениях лекарственные препараты указываются под торговыми наименованиями в 77 % случаях (рис. 2).

Назначенные пациентам основные группы лекарственных средств представлены на рис. 3.

Также нами изучалась частота назначений препаратов по группам, которая распределилась следующим образом (в убывающем порядке):

• мочегонные средства: торасемид — 48,45 %, фуросемид — 11,34 %, спиронолактон — 53,6 %;
• антиагрегантные средства: ацетилсалициловая кислота (АСК) — 40,2 %, клопидогрел — 71,13 %;
• гастропротекторы: пантопразол — 78,35 %, фамотидин — 9,3 %, омепразол — 9,3 %;
• статины: аторвастатин — 95 %;
• β-адреноблокаторы: бисопролол — 21,8 % случая; карведилол — 20,8 %; небиволол — 32,3 %; соталол — 1,04 %;
• ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ): рамиприл — 49,5 %; эналаприл — 4,12 %; периндоприл — 2,06 %;
• блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА): кандесартан — 3,09 %; лозартан — 20,6 %; телмисартан — 10,3 %; валсартан — 1,03 %;
• блокаторы кальциевых каналов (БКК): амлодипин — 55,7 %;
• антикоагулянтные средства: варфарин — 25,8 %; ривароксабан — 2,06 %;
• сахароснижающие средства: инсулин человеческий средней продолжительности действия (протофан) — 5,15 %; инсулин человеческий короткого действия (актропид) — 3,09 %; гликлазид — 1,03 %; метформин — 14,43 %;
• противомикробные средства: амоксициллин — 10,3 %; метронидазол — 9,3 %; левофлоксацин — 1,03 %;
• снотворные средства из группы бензодиазепинов: клоназепам — 10 %; диазепам — 6 %;
• бронхолитические средства: ипратропия бромид — 10,3 %; сальбутамол — 1,03 %; беклометазон — 2,06 %;
• сердечные гликозиды: дигоксин — 10,3 %;
• противоаритмические средства: амиодарон — 4,12 %, триметазидин — 4,12 %;
• НПВС: диклофенак — 2,06 %;
• нитраты: изосорбида динитрат — 2,06 %.

Кроме данных препаратов в 12 % случаях назначались ЛП, которые не имеют доказательств их эффективности и безопасности — адеметионин (3 %), мельдоний (3 %), винпоцетин (5 %), глицирризиновая кислота + фосфолипиды (1 %).

В среднем одному пациенту в сутки назначались 7,54 ЛП.

Далее нами оценивались назначенные ЛП на предмет возможного развития МЛВ с помощью интернет-ресурсов на платформах по выявлению МЛВ Drug Interaction Checker (www.drugs.com, www.medscape.com, www.ddinter.com). Данные, полученные из представленных платформ, нами были распределили по 3-м степеням клинической значимости МЛВ с указанием путей оптимизации фармакотерапии:

серьёзные — значимые, потенциально опасные по риску развития НЛР и следует рассмотреть отмену препаратов;

умеренные — средней значимости с проведением обязательного мониторинга эффективности и безопасности;

минимальные — незначительные, клинически малозначимые, которые следует принять во внимание при мониторинге лечения.

Общее количество назначенных ЛП составило 50 наименований, следовательно, количество возможных комбинаций — 1 225, который рассчитан согласно формуле. Таким образом, каждая четвёртая потенциальная комбинация вступает в МЛВ и при отсутствии необходимого мониторинга повышает риски нежелательных лекарственных реакций, и указывает на нерациональные комбинации с полипрагмазией.

Данные по оценке возможных МЛВ были внесены в развёрнутую таблицу (Pivot-table) по 10-ти лидирующим позициям в назначениях по убывающей (см. рис. 4, табл. 1).

Серьёзные фармакодинамические взаимодействия отмечаются по 4-м позициям — варфарин + клопидогрел (12), рамиприл + спиронолактон (31), ацетилсалициловая кислота + рамиприл (21), варфарин + ацетилсалициловая кислота (5).

Из данных рис. 4 следует, что в 32,3 % случаях назначают одновременно рамиприл + спиронолактон. Данное МЛВ может увеличить риск гиперкалиемии, т. к. ингибирование АПФ приводит к снижению секреции альдостерона, что может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови, что может быть аддитивным к увеличению, вызванному калийсберегающими диуретиками. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, диабетом, пожилым возрастом, ухудшением сердечной недостаточности и/или риском обезвоживания. Следует регулярно проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек, и следует избегать приёма добавок калия.

Пациентам следует дать рекомендации по диете и посоветовать обратиться за медицинской помощью, если у них возникнут признаки и симптомы гиперкалиемии, такие как слабость, вялость, спутанность сознания, покалывание в конечностях и нерегулярное сердцебиение. Если спиронолактон назначают вместе с ингибитором АПФ, некоторые исследователи рекомендуют, чтобы его доза не превышала 25 мг/день. Следует рассмотреть включение данных рекомендаций в клинические руководства по ИБС.

Если говорить по МЛВ ацетилсалициловой кислоты + рамиприла в 22 % случаях, то следует отметить, что это по механизму относится к фармакодинамическому антагонизму, их совместное применение может привести к значительному снижению функции почек, особенно если доза ацетилсалициловой кислоты будет выше 325 мг, особенно у пожилых людей или с пациентов с обезвоживанием.

При одновременном назначении варфарин + клопидогрел (12,5 %) отмечается фармакодинамический синергизм. Лекарственные средства с антиагрегантными свойствами могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина. При применении клопидогреля в сочетании с пероральным антикоагулянтом рекомендуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) и другие параметры кровотечения. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать своему врачу о любых признаках кровотечения, включая боль, отёк, головную боль, головокружение, слабость, длительное кровотечение из порезов, усиление менструальных выделений, вагинальное кровотечение, кровотечение из носа, кровотечение из дёсен при чистке зубов, необычное кровотечение или синяки, красная или коричневая моча или чёрный стул.

Данные серьёзные клинические взаимодействия требуют изменения терапии и тщательного мониторинга или отмены терапии для снижения рисков нежелательных исходов. К сожалению, в историях болезней не найдены данные по мониторингу, например, уровня калия в крови, данных по оценке выделительной функции почек в динамике.

Среди межлекарственных взаимодействий умеренного клинического значения встречались 14 позиций — из них 6 фармакокинетических взаимодействий на уровне метаболизма и 8 фармакодинамических взаимодействий (табл. 2).

Среди межлекарственных взаимодействий незначительного клинического значения встречались 8 позиций, которые представлены в табл. 3.

Проведённая нами выборка показала, что количество возможных МЛВ составляет 1 225, из них 716 возможных МЛВ, что соответствует 58,4 % от общего числа, при этом 69 МЛВ с серьёзной клинической значимостью — в 9,63 % случаях, 479 МЛВ с умеренной клинической значимостью — в 67 % и 171 МЛВ с минимальной клинической значимостью — в 24 %.

Особого внимания заслуживает элементы терапевтического дублирования, в ходе исследования получили следующие данные: средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему (рекомендуется назначать не более 4 препаратов) — 21 пациенту было назначено одновременно 6 ЛП, которые влияют на сердечно-сосудистую систему, 27 пациентам — 5 ЛП и 3 пациентам — 7 препаратов.

Также рекомендуется назначение антиагрегантов не более 2-х, но 1 пациенту назначено 3 препарата и ещё 1 больному 4 препарата из данной группы ЛП.

Диуретики (рекомендуется не более 2-х): 5 пациентам — 3 препарата.

Петлевые диуретики (рекомендуется не более 1): 7 пациентам было назначено по 2 препарата.

Также было выявлено, что у 1 пациента было 8 МЛВ, у другого пациента — 5 МЛВ, у 10 пациентов — по 2 МЛВ, которые относились к серьёзным клинически значимым взаимодействиям.

МЛВ с умеренно клинически значимыми взаимодействиями были практически у каждого пациента. При этом 7 МЛВ отмечались у 14 пациентов; 8 МЛВ — у 13; 6 МЛВ — у 11; 5 МЛВ — у 10; 9 МЛВ — у 9; 3 МЛВ — у 7; 10 МЛВ — у 6; 12 МЛВ — у 4-х; 14 МЛВ — у 4; 11 МЛВ — у 4-х; 12 МЛВ — у 3-х соответственно.

Категория МЛВ «незначительные клинически значимые взаимодействия» отмечены у 2 пациентов по 7 МЛВ; у 3х — 6 МЛВ; у 4-х — 5 МЛВ; у 12 — 4 МЛВ; у 17 — 3 МЛВ; у 28 — 2 МЛВ; у 17 — 1 МЛВ.

При этом только у 16 пациентов никаких взаимодействий не было.

Выводы / Conclusions

Политерапия часто является обязательной при лечении большинства распространённых заболеваний у пожилых пациентов. Назначение лекарственных препаратов пожилым людям представляет собой серьёзную проблему, поскольку существует повышенная вероятность взаимодействия ЛП, что приводит к токсичности, неэффективности лечения или потере эффекта препарата. Часто имеет место дублирование назначений в рамках одного и того же класса препаратов, а для лечения нераспознанных побочных эффектов используется большее количество препаратов. Чтобы свести к минимуму политерапию, необходима периодическая оценка схемы лечения пациента.

Обеспечение безопасной и эффективной лекарственной терапии для пожилых людей является сложной задачей по многим причинам:

Они используют больше лекарственных препаратов, чем любая другая возрастная группа, что повышает риск развития НЛР и МЛВ, а также затрудняет соблюдение режима приёма.

У них чаще встречаются хронические заболевания, которые могут ухудшаться под воздействием лекарственных препаратов или влиять на реакцию на препарат.

Их физиологические резервы обычно снижены и могут быть ещё более снижены острыми и хроническими заболеваниями.

Старение может изменить фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов.

Они могут быть менее способны получить или позволить себе лекарственные препараты.

Существует два основных подхода к оптимизации лекарственной терапии у пожилых людей:

• использование соответствующих препаратов по показаниям и для достижения максимальной экономической эффективности;
• снижение неблагоприятных лекарственных эффектов путём обеспечения правильной дозировки лекарственных препаратов, прекращения приёма ненужных препаратов и избегания взаимодействия лекарств и болезней.