Лекарственно-индуцированная лёгочная артериальная гипертензия

Введение / Introduction

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в лёгочной артерии (ДЛА) ≥25 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца [1]. (Нормальное значение давления в лёгочной артерии в покое — среднее ДЛА ≥20 мм рт. ст. [2].)

Согласно данным регистров, заболеваемость ЛАГ варьирует от 1,1 до 2,4 случая на миллион случаев в год, распространённость составляет от 6,6 до 15 случаев [3]. ЛАГ характеризуется прогрессирующим тяжёлым поражением мелких сосудов и васкулопатией лёгких, приводящей к прогрессирующей правожелудочковой недостаточности и смерти пациентов с ЛАГ [4]. При агрессивном ведении пациентов с помощью комбинированной терапии пятилетняя выживаемость составляет 56 % [5]. Несмотря на разработку новых препаратов для лечения данного состояния, эти лекарственные средства (ЛС) являются вазодилататорами и не влияют на ключевые звенья патогенеза ЛАГ [6]. Данные препараты улучшают симптоматику и снижают частоту госпитализации, однако они не лечат заболевание и являются очень дорогими. Кроме того, методы лечения ЛАГ, которые имеются на данный момент, не продемонстрировали снижения смертности, которая остаётся на уровне 50 % в течение 5 лет [5]. Несмотря на то что частота госпитализации, ассоциированной с этим заболеванием, снизилась с начала века, средняя стоимость и продолжительность госпитализации увеличилась [7]. Согласно многим исследованиям, средняя стоимость лечения ЛАГ может достигать 120 тыс. долларов в год [8].

Таким образом, ЛАГ является значимой проблемой в клинической практике, для которой характерна высокая смертность и отсутствие этиотропного лечения. Поэтому необходимо изучение модифицируемых этиологических факторов ЛАГ. На сегодняшний день выявлено более 20 различных ЛС, приём которых ассоциирован с развитием первичной ЛАГ, в таком случае её принято называть лекарственно-индуцированной (ЛИ) [9–11], среди них анорексигенные, наркотические препараты и другие ЛС (см. табл. 1) [9–40]. Хотя клинические проявления и результаты клинико-инструментальных исследований в некоторых случаях не позволяют идентифицировать ЛИ ЛАГ от других форм ЛАГ, её клиническое течение и прогноз могут быть непредсказуемыми и у части больных определятся продолжительностью приёма препарата-индуктора. Помимо агрессивного лечения ЛАГ-специфической терапией, основной задачей в лечении ЛИ ЛАГ является раннее выявление ЛС, применение которых ассоциировано с развитием ЛАГ.

ЛС, применение которых ассоциировано с возникновением ЛАГ, суммированы в табл. 1 [12–40].

Проблема ЛИ ЛАГ нашла отражение как в европейских рекомендациях по диагностике и лечению ЛАГ 2015 г. [4], так и в рекомендациях Министерства здравоохранения России [1]. В этих документах среди факторов риска развития ЛАГ упоминаются ЛС. В зависимости от степени риска развития ЛАГ эксперты разделяют ЛС на «определённые» и «вероятные». К «определённым» ЛС относятся аминорекс, фенфлурамин, дексфенфлурамин, бенфлуорекс, дазатиниб, а также такие вещества, как метамфетамины, токсическое рапсовое масло. К группе «вероятных» — кокаин, фенилпропаноламин, зверобоя продырявленного трава, амфетаминоподобные препараты, интерферон α-2b и интерферон β-1a, алкилирующие препараты, бозутиниб, противовирусные препараты прямого действия. Кроме того, к «вероятным» факторам риска развития ЛАГ относится вещество индирубин, входящее в состав средств народной китайской медицины. Благодаря накопленным за последние годы данным, дазатиниб и метамфетамины из группы «вероятных» перенесены в группу «определённых» ЛС, с приёмом которых ассоциировано развитие ЛАГ [1].

Эпидемиология / Epidemiology

Распространённость ЛАГ в мире составляет около 1 % населения, в возрасте старше 65 лет встречаемость ЛАГ достигает 10 % пациентов [42]. Данные о распространённости ЛИ ЛАГ ограничены, так как установить причинно следственную связь между приёмом ЛС и возникновением ЛАГ часто затруднительно, расчётная распространённость ЛИ ЛАГ среди пациентов с ЛАГ составляет около 10 % [10]. Имеются данные о распространённости ЛИ ЛАГ среди больных с ВИЧ-инфекцией: её частота достигает 3–9,9 % [43][44]. В литературе также имеются ограниченные сведения о частоте возникновения данной нежелательной реакции (НР) на фоне приёма конкретных препаратов. Так, на фоне применения аминорекса, препарата из группы регуляторов аппетита, у одного или двух пациентов из тысячи развивалась ЛАГ [45]. Это значительно выше, чем первичная ЛАГ, распространённость которой оценивается в 1–2 случая на миллион [45]. В связи с отзывом с рынка препаратов данной группы больший интерес представляет распространённость ЛАГ на фоне применения препаратов, которые используются в настоящее время. Так, одной из установленных групп препаратов — индукторов ЛИ ЛАГ являются противоопухолевые средства. Частота ЛАГ на фоне приёма дазатиниба оценивается в 0,2 % [20]. Оценить распространённость данной НР на фоне других препаратов-индукторов не представляется возможным, так как сообщения о ней ограничены описанием отдельных клинических случаев или серии случаев.

Патофизиологические механизмы / Pathophysiological mechanisms

На сегодняшний день известно более 20 ЛС, которые способны приводить к развитию ЛИ ЛАГ [10]. Данные препараты могут быть сгруппированы в 7 классов (регуляторы аппетита — анорексигенные препараты; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС); амфетамин и его производные, а также кокаин; симпатомиметики; интерфероны; химиотерапевтические препараты; иммуномодуляторы; противовирусные препараты против вируса гепатита С прямого действия). Каждый из препаратов индуцирует ЛИ ЛАГ посредством тех или иных патогенетических механизмов, которые в отдельных случаях могут сочетаться между собой [10][11].

1. Механизм, опосредованный серотонинергическим и ему подобными эффектами.

Серотонин (син. 5-гидрокситрипамин) представляет собой вазоконстриктор и мощный митоген для гладкомышечных клеток сосудов лёгких [10]. Выраженность эффектов серотонина зависит от активности как его внутриклеточного транспортёра, так и серотониновых рецепторов. Последние представлены рядом подтипов, однако наиболее важными в контексте спазма сосудов малого круга кровообращения и пролиферации их гладких миоцитов имеют рецепторы 5-HT1B, реализующие своё действие при участии внутриклеточного транспортёра серотонина [46]. При участии данного транспортёра серотонин может вызывать вазоконстрикцию (и, как результат, повышение сосудистого сопротивления и рост давления в малом круге кровообращения) через активацию RhoA- и Roh-киназ и продукцию активных форм кислорода [10]. Рецептор 5-HT1B отвечает за фосфорилирование внеклеточной сигнал регулируемой киназы 1/2 (англ. extracellular signal-regulated kinase 1/2; ERK1/2), что также ведёт к образованию активных форм кислорода в лёгких [47]. Продукция данных радикалов, в особенности супероксиданион и пероксид водорода, обнаруживается в гладкомышечных клетках лёгких. Кроме того, на фоне подобных эффектов серотонина происходит повышение уровня окисленных форм протеин-тирозинфосфатаз и снижение содержания ядерного фактора-2 (англ. nuclear factor erythroid 2–related factor 2; Nrf-2), подобного эритроидному деривату 2, который представляет собой чувствительный к окислительно-восстановительному потенциалу транскрипционный фактор, защищающий клетки и ткани от окислительного стресса, действия токсинов и канцерогенов [10].

В дополнение к этому серотонин способен взаимодействовать с рецептором типа II белка костного морфогенеза (англ. bone morphogenetic protein receptor II; BMPRII), и в этом может состоять ещё один серотонинергический механизм индукции ЛАГ, в том числе ЛИ ЛАГ [48]. Термин «белок костного морфогенеза» объединяет группу сигнальных протеинов, выполняющих роль факторов роста для многих тканей организма [49]. При нарушении структуры и функции BMPRII возникает повышение продукции остеопротегерина (гликопротеина, относящегося к семейству рецепторов фактора некроза опухоли) и тенасцина С (представляет собой модулятор клеточной миграции, пролиферации и индуктор выработки провоспалительных цитокинов), что в итоге выражается в пролиферации гладких миоцитов лёгочного артериального русла [49]. У пациентов с ЛАГ повышен уровень остеопротегерина в зонах поражения лёгочных сосудов и в сыворотке крови; данный белок стимулирует деление гладкомышечных клеток и миграцию клеточных элементов. Тенасцин С активирует рецепторы гладких миоцитов стенки лёгочных сосудов к фактору роста и, таким образом, стимулирует их пролиферацию. При ЛАГ в циркулирующей крови у пациентов с наиболее тяжёлой клинической симптоматикой повышен также уровень и остеопонтина [49].

Следует отметить, что у пациентов с ЛАГ обнаруживается повышение образования серотонина в эндотелии сосудов лёгких, реализуемое при участии триптофангидроксилазы-1 [10]. Синтезируемый таким путём серотонин может по паракринному пути воздействовать на гладкие миоциты малого круга кровообращения [46][50]. У пациентов с ЛАГ доказано [10] наличие повышенной экспрессии внутриклеточных транспортёров серотонина и избыточный пролиферативный ответ на данный медиатор изолятов гладких миоцитов сосудов лёгких. Кроме того, возможность развития ЛАГ показана у лабораторных грызунов с избыточной представленностью внутриклеточных транспортёров серотонина [51], а у пациентов с хроническими заболеваниями лёгких была обнаружена тесная взаимосвязь между полиморфизмом гена транспортёров серотонина и тяжестью ЛАГ [52].

С точки зрения серотонинергических механизмов индукции ЛАГ особого внимания заслуживают анорексигенные препараты (аминорекс фумарат, фенфлурамин, дексфенлурамин, бенфлуорекс), большинство из которых являются субстратами транспортёров серотонина [10][11]. Данные ЛС могут проникать в клеточные элементы лёгких, где в зависимости от потенциала к кумуляции, профиля токсичности и индивидуальной предрасположенности пациента способны вызывать эффекты, подобные действию серотонина или даже превосходящие таковые, в том числе стимулируя митоз и потенцируя зависимую от функциональной активности транспортёров серотонина гиперплазию гладких миоцитов малого круга кровообращения [53][54].

Анорексигенные препараты могут действовать как непрямые агонисты рецепторов серотонина, подавляя обратный захват последнего и индуцируя его высвобождение из тромбоцитов [10]. В последующем серотонин активирует рецепторы, сопряжённые с Gi- и Gq-белками. Стимуляция Gi-белков в сочетании с активацией Gq-белков в разы усиливает ответ сосудов лёгочного круга кровообращения на вазоконстрикторные влияния за счёт интенсификации работы соответствующих внутриклеточных сигнальных путей (феномен фармакологического синергизма на уровне лёгочной циркуляции) [55]. Наконец, анорексигенные препараты способны также повышать экспрессию транспортёров серотонина, тем самым, как было описано выше, вызывая гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов лёгких и индуцируя их ремоделирование, в финале приводящее к росту давления в малом круге кровообращения и развитию ЛАГ [10].

На метаболизм серотонина оказывают влияние и препараты, относящиеся к группе СИОЗС (флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин и др.) [10]. Указанные ЛС угнетают внутриклеточные транспортёры серотонина, тем самым подавляя его реабсорбцию в синапсах и повышая концентрацию медиатора на периферии [10]. Однако имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований, в которых изучалась взаимосвязь между приёмом СИОЗС обратного захвата серотонина и риском ЛИ ЛАГ, противоречивы и не позволяют однозначно ответить на вопрос наличия такой ассоциированности [11].

Серотонинергический механизм является одной из составных частей комплексного механизма воздействия психоактивных и наркотических веществ (кокаина, амфетамина и его производных), ведущего к индукции ЛАГ [10, 11].

2. Прямое вазоконстрикторное действие на артериальное русло малого круга кровообращения.

Такой эффект может достигаться за счёт различных механизмов. Отдельные препараты (например, дексфенфлурамин, аминорекс и подобные ему анорексигенные препараты), помимо серотонинергических механизмов вазоспазма, способны напрямую ингибировать калиевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов артериального русла малого круга кровообращения, на фоне чего в них повышается концентрация ионов кальция и происходит вазоспазм [10, 11].

Другие вещества (например, кокаин, амфетамин и его производные, интерфероны) вызывают вазоконстрикцию посредством повышения содержания эндоделина-1 в эндотелии сосудов лёгочной циркуляции, а также непосредственно в гладкомышечных клетках их стенок [56–58]. Фенилпропаноламин (син. норэфедрин), представляющий собой психоактивное вещество, а также обладающий деконгестантным и анорексигенным эффектами препарат, действует как неселективный α-адренэргический агонист и ингибитор обратного захвата норадреналина, и благодаря этому также может повышать тонус артериол лёгких [1]. Кокаин, кроме того, увеличивает экспрессию рецепторов эндотелина, снижает активность эндотелиальной NO-синтазы, уменьшая продукцию NO — универсального эндотелий-релаксирующего фактора — и тем самым ещё больше усугубляя вазоконстрикцию, повышая сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения и увеличивая давление в нём [56][57].

Имеются данные, свидетельствующие о роли ряда ферментов, относящихся к группе тирозинкиназ, в индукции вазоспазма в малом круге кровообращения и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток в стенках сосудов [10]. Такие выводы были сделаны в силу описания случаев ЛИ ЛАГ на фоне применения препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназ — дазатиниба, бозутиниба, иматиниба и нилотиниба [21][22][59]. Здесь следует указать, что нормальный сосудистый тонус в лёгочной циркуляции поддерживается благодаря функционированию ферментов, относящихся к семейству Src-тирозинкиназ («Src» — акроним от английского слова «sarcoma»), и их блокада будет вести к вазоспазму в лёгочном артериальном русле и развитию ЛАГ [60].

Существует ещё один механизм вазоконстрикции сосудов лёгочного круга кровообращения, он связан с угнетением образования простагландинов (прежде всего простагландина Е2), оказывающих в норме вазодилатирующий эффект. Таким способом могут индуцировать ЛАГ лефлуномид и противовирусный препарат софосбувир [56–58].

3. Повреждение эндотелия сосудов.

Такое действие оказывают различные группы препаратов и веществ, причём в довольно большом количестве случаев повреждение эндотелия сосудов представляет собой лишь отдельный компонент сложного механизма индукции ЛАГ конкретным ЛС.

Так, в частности, известно [16][61], что амфетамин и метамфетамин посредством индукции оксидативного стресса вызывают повреждения в ДНК эндотелиоцитов артериального русла лёгких, имеющие в дальнейшем определяющее значение в невозможности клетки поддерживать свою жизнеспособность. Интересно отметить, что в условиях нормального содержания кислорода в клетках эндотелия амфетамин не способен инициировать повреждение их генетического материала — данное вещество в большей степени выступает в роли амплификатора нарушений в структуре ДНК на фоне предсуществующей гипоксии [10].

Амфетамин угнетает митохондрии, вследствие чего происходит образование активных форм кислорода [62]. Высказывается предположение о значимости роли экспрессии ферментов, принимающих участие в метаболизме амфетамина и метамфетамина, как факторов, лимитирующих индукцию ЛАГ при употреблении данных веществ [10][11]. Здесь ключевая роль отводится карбоксилэстеразе-1. Существует мнение [63], что снижение экспрессии данного фермента ускоряет процесс развития метамфетамин-ассоциированной ЛАГ благодаря интенсификации апоптоза эндотелиоцитов в микроциркуляторном русле лёгких. Сходным образом через индукцию оксидативного стресса эндотелий лёгочных сосудов может повреждать ингибитор тирозинкиназ дазатиниб [64].

Повреждение эндотелия сосудов малого круга кровообращения, являющееся наиболее вероятной причиной индукции ЛАГ, наблюдается также при так называемом «синдроме токсического масла» (англ. “toxic oil syndrome”), суть которого состоит в развитии ЛАГ после контакта человека с рапсовым маслом, денатурированным при помощи анилина, и при синдроме «эозинофилии-миалгии», регистрировавшемся у пациентов, принимавших L-триптофан в качестве снотворного средства [11]. При обоих синдромах, как предполагается, токсическое влияния на эндотелиоциты оказывает общий метаболит — 3-анилино-L-аланин.

Повреждение сосудистого эндотелия не всегда ведёт именно к гибели эндотелиоцитов, в ряде случаев последствием этого процесса является повышение проницаемости сосудистой стенки. Считается, что такой механизм может играть роль в индукции ЛАГ при контакте с трихлорэтиленом [11]. С одной стороны, трихлорэтилен может являться фактором риска рассеянного склероза ввиду развития на фоне взаимодействия с ним нарушений в иммунной системе и аутоиммунных состояний с изменением соотношения Т-хелперы типа 17 / регуляторные Т-клетки [65]. С другой стороны, данное вещество вызывает оксидативный стресс с нарушением барьерной функции эндотелия и повышением проницаемости последнего [11], и если такая ситуация возникает на уровне лёгочного сосудистого русла, то создаются условия для контакта соединительнотканных и мышечных клеточных элементов лёгких с циркулирующими факторами роста, что, в свою очередь, ведёт к их неконтролируемой пролиферации и рекрутированию в ткани лёгких клеток воспаления с ремоделированием сосудистого русла и к профибротическим изменениям, которые являются весьма характерными находками у пациентов с ЛАГ [66][67].

4. Развитие лёгочной веноокклюзионной болезни.

Лёгочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ) представляет собой редкий вариант ЛАГ и характеризуется ремоделированием и облитерацией лёгочных венул и вен и неблагоприятным прогнозом [10][11]. В общем виде ЛВОБ может возникать спорадически или передаваться по наследству в силу наличия биаллельной мутации в гене EIF2AK4, кодирующем киназу общего контроля с постоянной репрессией 2 (англ. general control nonderepressible-2; GCN2).

Среди ЛС ЛИ ЛАГ посредством развития ЛВОБ вызывают алкилирующие химиотерапевтические препараты (митомицин, кармустин, блеомицин, циклофосфамид), обладающие неспецифической цитотоксичностью [10][11]. Повреждение сосудов лёгких на фоне терапии митомицином характеризуется дисфункцией эндотелия, периваскулярным отёком, тромбообразованием в пульмональных капиллярах, гиперплазией интимы и гипертрофией медии артерий среднего калибра [10]. При моделировании на лабораторных грызунах интраперитонеальное введение митомицина сопровождалось развитием ЛВОБ, а также дозозависимым снижением содержания GCN2 в лёгких и супрессией сигнальных путей, опосредуемых белками SMAD 1/5/8 [68][69]. Наблюдаемые изменения в лёгких, ассоциированные с приёмом митомицина, вероятнее всего, обусловлены подавлением репликации ДНК вследствие ковалентного связывания препарата с ними и угнетением экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста [10].

Следует отметить, что развитие ЛВОБ вызывает также контакт с упоминавшимся выше трихлорэтиленом [10].

5. Механизмы, косвенным образом связанные с использованием препаратов/веществ (преимущественным образом применимо для наркотических субстанций).

• Микроэмболизация лёгочных капилляров и артериол посторонними примесями при в/в введении кокаина [10][11]. Последствием этого является развитие гранулематозного воспалительного процесса в сосудах лёгких с последующим повышением здесь сосудистого сопротивления.
• Изменения в лёгких на фоне вдыхания/курения наркотического вещества [10]. Такие изменения представлены повреждением дыхательных путей, включая развитие и обострение обструктивных заболеваний лёгких, отёком тканей последних с геморрагическими изменениями и повреждением слизистой оболочки носоглотки и верхних дыхательных путей.
• Сопутствующая ВИЧ-инфекция [10]. Как считается, ассоциированная с ВИЧ ЛАГ не является следствием прямой инвазии вируса в клеточные элементы сосудов лёгочного круга кровообращения [70]. Скорее, здесь имеет значение индуцируемое при участии белков ВИЧ Gp-120 и ТАТ-протеина образование активных форм кислорода с последующим повреждением эндотелия сосудов [10]. Дополнительными факторами служат индуцированная ВИЧ активация иммунной системы с повышенной секрецией провоспалительных цитокинов и факторов роста.

6. Поражение миокарда (преимущественным образом применимо для наркотических субстанций).

Хроническое употребление кокаина ассоциируется с развитием миокардита, гипертрофии миокарда, дилатационной кардиомиопатии и сердечной недостаточности [10]. В экспериментальных работах показано ухудшение систолической функции левого желудочка и повышение конечного диастолического давления в его полости на фоне введения кокаина [71]. В клинических исследованиях интракоронарная инфузия кокаина также вызывала ухудшение систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка [10]. Все эти процессы, как известно, согласно законам гемодинамики также ведут к повышению давления в лёгочной артерии [72].

Факторы риска / Risk factors

Факторы риска развития ЛИ ЛАГ окончательно не установлены. Согласно литературным данным, в ряде случаев развитие ЛАГ на фоне приёма препаратов происходило у пациентов, которые имели факторы риска ЛАГ, такие как портальная гипертензия и ВИЧ-инфекция. Эти факторы риска, к примеру, встречались в случае развития ЛИ ЛАГ на фоне применения интерферона-α, софосбувира [73][74]: авторы подчёркивают хронологическую взаимосвязь между началом терапии препаратом-индуктором и выявлением ЛАГ.

Поскольку ЛИ ЛАГ развивается только у части людей, вполне вероятно, что в патогенезе развития ЛАГ немалую роль имеет генетическая предрасположенность. Согласно мнению некоторых исследователей, генетическая предрасположенность возможна, например, в случае ЛАГ, ассоциированной с применением интерферона-α [75]. Генетические полиморфизмы, влияющие на метаболизм серотонина, могут вносить вклад в развитие ЛАГ у детей [9]. Предполагается, что CES1 — ген, участвующий в метаболизме метамфетамина, — может играть роль в развитии ЛАГ на фоне применения данного средства [76, 77]. Мутации в рецепторе BMPR2 могут действовать в синергии с фенфлурамином и увеличивать риск развития тяжёлой ЛАГ [77]. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на изучение генетических, биологических и клинических детерминант, обуславливающих индивидуальную предрасположенность к развитию ЛИ ЛАГ.

Клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика / Clinical picture, diagnosis and diff erential diagnosis

Клиническая картина. Симптомы ЛИ ЛАГ, так же как и ЛАГ вследствие других причин, включают одышку при физической нагрузке, повышенную утомляемость, слабость, головокружение. На более поздних стадиях появляются синкопальные состояния, симптомы правожелудочковой сердечной недостаточности: отёки нижних конечностей, увеличение печени, асцит, пульсация вен шеи. Возможно появление болей в грудной клетке, кровохарканья. При аускультации сердца определяется акцент второго тона на лёгочной артерии, систолический шум трикуспидальной регургитации [1].

Диагностика. Выявление ЛИ ЛАГ основывается на оценке клинической картины, анамнеза приёма лекарственных препаратов, ассоциированных с развитием ЛАГ, и исключении других причин развития ЛАГ, в первую очередь заболеваний левых отделов сердца, патологии лёгких и хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии. Для определения вероятности ЛАГ применяется трансторакальная ЭхоКГ, для верификации диагноза и уточнения нозологической принадлежности — чрезвенозная катетеризация сердца [1]. Для подтверждения диагноза, определения тактики лечения, оценки степени гемодинамических нарушений, а также для проведения вазореактивного теста пациентам с подозрением на наличие ЛАГ рекомендуется проведение чрезвенозной катетеризации сердца [1]. Очень важным аспектом в диагностике лекарственно-индуцированного характера ЛАГ является временная связь между приёмом препарата-индуктора и развитием симптомов ЛАГ. Для определения причинно-следственной связи между приёмом ЛС и развитием ЛИ ЛАГ, так же как и в случае других ЛИ симптомов, синдромов и заболеваний, рекомендуется использовать шкалу Наранжо [78]. Очень важным в этой связи является тщательный сбор фармакологического анамнеза, для этого следует использовать специальные алгоритмы [41][79][80].

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с другими причинами ЛАГ [1]:

• идиопатической ЛАГ;
• наследственной ЛАГ;
• ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани;
• ВИЧ-инфекцией;
• портальной гипертензией;
• врождёнными пороками сердца;
• шистосомозом;
• ЛАГ, ассоциированной с веноокклюзионной болезнью или гемангиоматозом лёгочных капилляров;
• ЛАГ, связанной с хронической обструктивной болезнью лёгких;
• рестриктивными заболеваниями лёгких;
• другими заболеваниями лёгких с рестриктивно-обструктивным паттерном;
• гипоксией без заболеваний лёгких;
• хронической тромбоэмболической ЛАГ;
• ЛАГ, ассоциированной с гематологическими
  заболеваниями;
• ЛАГ, обусловленной системными и метаболическими нарушениями;
• ЛАГ, связанной с патологией левых камер сердца;
• сердечно-сосудистой патологией, приводящей к посткапиллярной ЛАГ.

Лечение / Treatment

Стратегия лечения ЛИ ЛАГ зависит от тяжести заболевания. Однако, во всех случаях, лечение должно быть начато с выявления и отмены ЛС-индуктора. Терапия блокаторами кальциевых каналов показана пациентам с ЛАГ без клинических проявлений правожелудочковой сердечной недостаточности, имеющих положительный вазореактивный тест. Выбор препарата зависит от исходной частоты сердечных сокращений или наличия сопутствующей артериальной гипертензии: при склонности к синусовой тахикардии можно назначить дилтиазем, а пациентам с сопутствующей артериальной гипертензией — амлодипин или нифедипин.

У пациентов с ЛАГ, в том числе ЛИ ЛАГ, состояние которых соответствует III или IV ФК ВОЗ или если у пациента не наблюдается значимого улучшения гемодинамики (практически нормализации) на фоне терапии высокими дозами блокаторов кальциевых каналов, рекомендуется начинать ЛАГ-специфическую терапию [1]. В составе комбинированной специфической терапии в дополнение к пероральным препаратам возможно назначение илопроста в ингаляционной форме. Для лечения пациентов с ЛИ ЛАГ также возможно применение ЛАГ-специфической терапии антагонистом (блокатором) эндотелиновых рецепторов бозентаном и агонистом простациклиновых рецепторов селексипагом. Для профилактики тромбозов и тромбоэмболий у больных с ЛАГ, ассоциированной с приёмом препаратов для лечения ожирения центрального действия, рекомендована антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К [1].

Профилактика / Prevention

Основными целями профилактики ЛИ ЛАГ является ограничение назначения ЛС, приём которых ассоциирован с развитием ЛАГ. Немаловажную часть занимает контроль оборота наркотических препаратов и профилактика распространения ВИЧ-инфекции. При выявлении ЛИ ЛАГ врачу необходимо зафиксировать этот факт в истории болезни и сообщить о выявленном осложнении фармакотерапии в соответствующие службы фармаконадзора [9][10][11].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ADDITIONAL INFORMATION

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.