Взаимодействие пищевых продуктов и лекарственных средств как фактор риска развития лекарственно индуцированных заболеваний: эпидемиология, факторы риска, потенциальные механизмы развития взаимодействий

Введение / Introduction

Введение любого лекарственного средства (ЛС) потенциально ассоциировано с риском развития нежелательных реакций (НР), частота возникновения которых в развитых и развивающихся странах оценивается в 6,3 (3,3–11,0) и 5,5 % (1,1–16,9) соответственно [1]. По данным ряда авторов, наиболее часто осложнения фармакотерапии развиваются со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечнососудистой системы (ССС) [1, 2]. В связи с тем, что многие НР повышают смертность и/или заболеваемость и/или становятся причиной возникновения клинических проявлений, требующих обращения пациента за медицинской помощью или госпитализации, был введён специальный термин — «лекарственно индуцированные заболевания» (ЛИЗ, англ. drug-induced diseases) [3]. Выделают ряд немодифицируемых (например, возраст, женский пол) и модифицируемых факторов, повышающих риск их развития [4][5]. Одним из модифицируемых факторов риска развития лекарственно индуцированных заболеваний является взаимодействие лекарственных препаратов и пищевых продуктов, кроме того подобное взаимодействие может снижать эффективность фармакотерапии [3]. Продукты питания могут взаимодействовать с ЛС и повышать риски развития НР, в том числе серьёзных НР и ЛИЗ. Приём как пищи в целом, так и определённых продуктов питания одновременно с некоторыми ЛС может влиять на общую биодоступность, фармакокинетику, фармакодинамику и терапевтическую эффективность медикаментов. Понимание механизмов, лежащих в основе данного взаимодействия, важно для разработки мер профилактики НР и безопасного применения ЛС [6].

Эпидемиология / Epidemiology

Точных данных об эпидемиологии и распространённости случаев взаимодействия ЛС и продуктов питания в клинической практике нет, а литературные данные ограничены [6][7–12].

По данным Kang SP и Ratain MJ [7], 34 из 99 ЛС, получивших одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (United States Food and Drug administration, US FDA) в период с января 2000 г. по май 2009 г., имели риски клинически значимого взаимодействия с пищевыми продуктами [7]. В частности, многие противоопухолевые препараты (например, афатиниб, акситиниб, кабозантиниб, эрлотиниб, иматиниб, сорафениб, сунитиниб и др.) вследствие низкой растворимости в воде в эксперименте продемонстрировали изменение биодоступности при одновременном приёме с пищей [8].

В кросс-секционном описательном исследовании Abdollahi M и соавт. [9], в которое вошли медицинские данные 400 пациентов, находившихся на стационарном лечении, изучались риски развития потенциальных взаимодействий между пищевыми продуктами и ЛС. Из 19 наиболее часто назначаемых ЛС (карведилол, диклофенак, изосорбида динитрат, магния гидроксид, спиронолактон, ранитидин, нитроглицерин, комбинация гидрохлоротиазид + триамтерен, метронидазол, железа сульфат, метопролол, ко-тримоксазол, каптоприл, ацетилсалициловая кислота (АСК), омепразол, амиодарон, комбинация клидиния бромид + хлордиазепоксид, ловастатин, пропранолол) 17 (кроме магния гидроксида и АСК) назначались без учёта времени приёма пищи, а потому имели высокие риски взаимодействий и, как следствие, изменения профилей эффективности и безопасности, например за счёт колебаний концентрации ЛС в плазме крови. Лидерами по числу назначений без учёта потенциальных взаимодействий с пищей были нитроглицерин, метронидазол (100 % случаев для обоих ЛС), каптоприл (86,7 %) и сульфат железа (83,8 %) [10].

R. E. F. L. de Carvalho и соавт. [10] с помощью специального программного обеспечения Drug Reax® проанализировали распространённость потенциальных взаимодействий ЛС с препаратами для энтерального питания через 24 и 120 часов госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Энтеральное питание в течение первых 24 часов получали 28,5 % пациентов, а через 120 часов — 44,8 %, при этом количество случаев взаимодействий ЛС и препаратов для энтерального питания составило 6,3 % через 24 часа и 7,7 % — через 120 часов [10].

S. J. F. Neves и соавт. [11] изучали распространённость потенциальных взаимодействий между ЛС и продуктами питания в группе пациентов пожилого и старческого возраста (n=342). Потенциальные взаимодействия с пищевыми продуктами определялись с помощью программного комплекса MICROMEDEX® Interaction. Распространённость потенциальных взаимодействий «ЛС-пища» составила 58,5 %, при этом максимальные риски развития НР вследствие подобного взаимодействия присутствовали у больных, принимавших одновременно с пищей несколько ЛС. Среди назначений чаще других встречались следующие группы ЛС с высоким потенциальным риском взаимодействия с пищевыми продуктами: cахароснижающие ЛС (6,8 %), антигипертензивные препараты (в том числе диуретики (13 %), блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (11,2 %), бета-адреноблокаторы (2 %)), а также анальгетики (8,4 %). Среди конкретных ЛС с высокими рисками развития потенциальных НР вследствие взаимодействия с продуктами питания по частоте назначений лидировали каптоприл (36,3 %), пропранолол (17,9 %), метформин (15,1 %), алендронат (6,5 %) и фуросемид (2,1 %) [11].

Факторы риска развития взаимодействий между продуктами питания и ЛС / Risk factors for drug-food interactions

В работе Abdollahi M и соавт. [9] при проведении множественной логистической регрессии после внесения поправок на искажающие факторы выявлено, что статистически значимо ассоциированы с более высоким риском потенциальных взаимодействий пищевых продуктов и ЛС были возраст [β=0,005, CI: 0,0–0,01; P=033], одновременный приём большого количества ЛС [β=0,1, ДИ: 0,083–0,117; P<0,001] и длительность патологического состояния/заболевания (чем дольше оно сохраняется / не купируется, тем выше риски) [β=–0,037, CI: от –0,05 до –0,023; P<0,001]. Также наиболее часто клинически значимые взаимодействия ЛС и пищи наблюдались у женщин и лиц с низким уровнем образования [9]. Аналогичные данные были получены Neves SJF и соавт. [11], которые пришли к выводу, что полипрагмазия, одновременный приём ЛС и пищи, отсутствие консультирования по вопросам правильного приёма ЛС, а также наличие некоторых хронических заболеваний (сахарный диабет) повышают риски развития НР вследствие взаимодействия ЛС и продуктов питания [11].

Потенциальные механизмы развития взаимодействий ЛС и пищи / Potential mechanisms for drug-food interactions

Выделяют 2 основных типа взаимодействия ЛС и пищи: фармакокинетический (на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения) и фармакодинамический (на уровне рецепторов и фармакологических эффектов) [6].

Фармакокинетический тип взаимодействия ЛС и продуктов питания / Pharmacokinetic drug-food interactions

Изучение влияния продуктов питания или напитков на фармакокинетический профиль ЛС является неотъемлемой частью процесса регистрации нового лекарственного препарата. Как правило, оценивается биодоступность ЛС в эксперименте с участием здоровых добровольцев, в котором определяется концентрация испытуемого ЛС в плазме крови за определённый временной промежуток натощак и после одновременного приёма с пищей [6].

Так как биодоступность ЛС при его приёме одновременно с пищей сильно зависит от его количественного и химического состава, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (US FDA) в 2002 г. выпустило руководство по проведению исследований биодоступности и биоэквивалентности ЛС на фоне приёма пищи (FDA, 2002), что позволило стандартизировать качественный и количественный состав пищи в условиях эксперимента. Несколько позже аналогичные документы были приняты Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, EMA) и Евразийской экономической комиссией [6][12][13].

Согласно данным документам, пища, принимаемая добровольцами в эксперименте, должна быть высококалорийной (800–1000 ккал) и жирной (500–600 ккал от общего количества калорий должны быть получены из жиров) [6][12][13]. В руководствах FDA и EMA также приведён пример рациона, соответствующего данным требованиям: два ломтика тоста со сливочным маслом, два ломтика жареного бекона, два яйца, обжаренные на сливочном масле, 113 г картофельных оладий, 240 мл цельного молока [6][12][13].

Ярким примером влияния пищи на фармакокинетический профиль ЛС является изменение биодоступности ингибитора тирозинкиназы лапатиниба: по сравнению с приёмом натощак биодоступность лапатиниба в разовой дозе 1 500 мг после приёма его вместе с высококалорийной стандартной пищей увеличивается в среднем на 325 % — в 4,25 раза (!) [14]. Другими словами, концентрация препарата в сыворотке крови после приёма одной таблетки одновременно с пищей сопоставима с приёмом 4 таблеток натощак. Фармакокинетика другого противоопухолевого препарата вемурафениба также изменяется на фоне одновременного приёма с пищей (площадь под кривой (AUC) увеличивается примерно в 5 раз при приёме с пищей). Тем не менее в инструкции по медицинскому применению, утверждённой ЕМА, говорится о том, что данный препарат «можно принимать независимо от приёма пищи, однако предпочтительнее избегать приёма препарата на голодный желудок», хотя на самом деле в случае приёма этого препарата одновременно с пищей требуется приём более низких доз препарата [6].

В настоящее время отсутствуют рекомендации по выбору режима дозирования ЛС в зависимости от качественного и количественного состава пищи, а также учитывающего потенциальные взаимодействия с компонентами пищи, хотя данные рекомендации крайне необходимы пациентам и специалистам практического здравоохранения [6].

Продукты питания могут изменять абсорбцию, метаболизм, распределение и выведение ЛС.

Влияние пищи на абсорбцию ЛС / Effect of food on drug absorption

После физической и химической обработки в ротовой полости и желудке съеденная пища попадает в кишечник, где происходит её всасывание и частично метаболизм. Транспорт любых молекул через биологические мембраны (в том числе продуктов питания и ЛС) может происходить путём пассивного (по градиенту концентрации, без затрат энергии) или активного (с помощью белков-переносчиков, с затратами энергии) транспорта [6][15]. Поскольку для всасывания молекул ЛС и продуктов питания используются одни и те же пути и белки-транспортеры, взаимодействие продуктов питания и ЛС вследствие конкуренции неизбежно [16].

Взаимодействие на уровне белков-переносчиков / drug-food interaction involving plasma proteins

Органические анион-транспортирующие полипептиды (OATP) / Organic Anion Transporting Polypeptides

Одними из основных транспортных белков, на уровне которых возможно взаимодействие продуктов питания и ЛС, является семейство органических анион-транспортирующих полипептидов (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATР), которые представляют собой семейство белков-транспортёров, локализующихся в печени и кишечнике. OATP участвуют в транспорте эндогенных субстратов, включая желчные кислоты, гормоны щитовидной железы, простагландины, глюкурониды, билирубин, а также всасывании продуктов питания и ЛС [17]. В частности, OATP2B1 (и в меньшей степени OATP1A2) присутствует на апикальной мембране кишечных энтероцитов и принимает активное участие в pH-зависимой абсорбции как питательных веществ, так и лекарств-субстратов (статины, ингибиторы протеаз, фексофенадин, мидазолам, монтелукаст, алискирен и талинолол) из пищеварительного тракта [18]. Многочисленные исследования на людях доказали клинически значимое снижение кишечной абсорбции этих препаратов при приёме внутрь одновременно с грейпфрутовым, апельсиновым и яблочным соками, обусловленное, по всей видимости, наличием в них большого количества флавоноидов [19][20]. В in vitro экспериментах было обнаружено, что флавоноловые гликозиды и катехины, присутствующие в экстрактах трав и зелёном чае, а также некоторые красители, подсластители и консерванты, используемые в пищевой промышленности (например, куркумин, бриллиантовый синий, бриллиантовый чёрный и др.), также способны ингибировать OATP [21]. В работах Dresser GK и соавт. [22] было показано снижение биодоступности фексофенадина (субстрат ОАТP и P-gp), на фоне одновременного приёма с фруктовым соком из-за более выраженного ингибирования ОАТР по сравнению с P-gp [22].

Переносчик пептидов 1 (PepT 1) / Oligopeptide transporter

Переносчик пептидов 1 (PерT 1) в основном локализуется в апикальных мембранах эпителиальных клеток кишечника и участвует в абсорбции ди- и трипептидов и ЛС-субстратов, в том числе β-лактамных антибиотиков, цефалоспоринов, леводопы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [6]. В работе Tsui JK и соавт. [23] было показано, что у пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших леводопу, эффективность терапии была выше на фоне рациона с низким содержанием белка по сравнению с пациентами, принимавшими высокобелковую пищу [23]. При этом наблюдаемые изменения не коррелировали с концентрацией леводопы в сыворотке крови [23]. Кроме того, в экспериментах на моделях животных (мыши и рыбки данио) было показано, что голодание увеличивает транскрипцию PерT 1, что теоретически может приводить к усилению всасывания ЛС-субстратов [24].

P-гликопротеин (P-gp) / P-glycoprotein

Р-гликопротеин является одним из наиболее изученных белков-переносчиков, для которого известен целый ряд клинически значимых взаимодействий ЛС с пищевыми продуктами, из которых наиболее хорошо изучены взаимодействия с грейпфрутовым соком и зверобоем продырявленным, который в России заваривали как чай и пили как с лечебной целью, так и просто как приятный напиток. В настоящее время зверобой входит в состав многих биологически активных добавок (БАД), которые в соответствии с законодательством Российской Федерации относятся к продуктам питания [25]. P-gp локализуется в большом количестве тканей, в том числе ЖКТ [26]. Субстратами P-gp являются многие антиаритмические препараты, дигоксин, некоторые антигипертензивные препараты, циклоспорин, такролимус, фексофенадин, морфин и др. [6]. Фуранокумарины и флавоноиды, присутствующие в большом количестве во фруктах и овощах, считаются основными ингибиторами P-gp [27].

Другие белки-переносчики / Other protein-transporters

В апикальной мембране энтероцитов помимо P-gp экспрессируются и другие белки множественной лекарственной резистентности (multidrug resistanceassociated protein, MRP), в том числе белок устойчивости рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP), которые задействованы в транспорте конъюгированных метаболитов, включая производные глутатиона, глюкурониды и др. [28]. Флавоноиды являются обычными ингибиторами этих переносчиков. Так, van Zanden JJ и соавт. [29] обнаружили, что метаболиты кверцетина (флавоноид, содержащийся в каперсах, гречневой крупе, луке (особенно красном), яблоках, перце, чесноке, золотом усе, красном винограде, чае, цитрусовых и др. продуктах), образующиеся во время второй фазы метаболизма, особенно глюкурониды, являются мощными ингибиторами MRP in vitro [29]. Chalet С и соавт. [30] наблюдали ускоренное образование и экскрецию данных метаболитов на апикальной мембране энтероцитов в тонком кишечнике добровольцев после приёма кверцетина [30].

BCRP также участвует в транспорте конъюгированных метаболитов, однако данные, подтверждающие это in vivo, ограничены [31]. Субстратами BCRP являются образующиеся в процессе метаболизма статинов, стероидных гормонов, фолиевой кислоты, витаминов B2 и K3 (менадион, ахинон) конъюгаты, например с сульфатами, полиглутаматом, бензо[а]пиреном, глюкуроновой кислотой и др. [32]. Для изучения потенциальной роли этого белка в процессах взаимодействия ЛС и продуктов питания требуются дальнейшие исследования.

Изменение подвижности мембран / Changes in membrane fluidity

Молекулы, которые увеличивают подвижность («текучесть») мембран энтероцитов, теоретически могут влиять на абсорбцию ЛС за счёт увеличения скорости диффузии ЛС [33]. Так, флавоноиды, холестерин и альфа-токоферол встраиваются в клеточные мембраны, изменяя их конфигурацию, хотя клиническая значимость этого феномена пока не известна [34].

Влияние пищи на метаболизм ЛС / The effect of food on drug metabolism

Основной системой, осуществляющей метаболизм ЛС в организме, является цитохром Р-450 (CYP) — семейство ферментов, локализованных преимущественно в печени, но также экспрессируемых клетками ЖКТ [6][15]. Энтероциты обычно являются первым местом метаболизма ЛС, принятых внутрь. Основными (<95 %) изоферментами CYP, экспрессируемыми в тонком кишечнике человека, являются CYP3A и CYP2C9 [35]. Именно CYP3A энтероцитов опосредует пресистемный метаболизм некоторых ЛС, например циклоспорина, верапамила, фелодипина, мидазолама, такролимуса, симвастатина, нифедипина, интенсивность которого может быть усилена индукторами этих ферментов, такими как рифампицин [6][35][36] (таблица 1).

Клинически значимые взаимодействия ЛС и пищи происходят вследствие ингибирования активности ферментов, участвующих в I и II фазе метаболизма ЛС, а также белков-переносчиков, например, на фоне приёма фруктовых соков, фенольных и полифенольных соединений (например, р-крезол, выделенный из малины и ежевики; 3-этилфенол и 3,4-диметилфенол, отвечающие за дымный вкус некоторых какао-бобов; гидрохинон и др.) [16]. Так, Won CS и соавт. [16] показали, что одновременный приём соков цитрусовых и ЛС — субстратов CYP3A приводит к увеличению концентрации ЛС в плазме крови после их перорального (но не внутривенного) введения, что демонстрирует взаимодействие, опосредованное именно CYP3A, локализованном в кишечнике [16]. Изменение активности данных изоферментов может приводить к развитию НР, характерных для некоторых классов ЛС (например, миопатия при применении статинов) [6].

В таблице 2 суммированы данные о влиянии продуктов питания на активность изоферментов цитохрома Р-450 и иных значимых для метаболизма ЛС ферментов и белков-транспортёров [6–39].

Заключение / Conclusion

Таким образом, ЛС и продукты питания могут взаимодействовать друг с другом на фармакокинетическом уровне. Одновременный приём продуктов питания и ЛС может изменять степень абсорбции и метаболизм последних, что будет оказывать прямое влияние на профиль эффективности и безопасности фармакотерапии. Для обеспечения безопасности пациентов необходимо информировать врачей и пациентов о потенциальных рисках развития осложнений при одновременном приёме ЛС и пищи.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ADDITIONAL INFORMATION

Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Acknowledgements. The study was performed without external funding.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

Участие авторов. Остроумова О. Д. — написание текста статьи, критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; Переверзев А. П. — сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных.
Participation of authors. Ostroumova OD — revision of the paper, approval of the final version of the paper for publication; Pereverzev AP — collection, analysis, and systematisation of literature data, writing and formatting of the paper, carrying responsibility for all aspects of the study related to data reliability