Обоснованность применения мефлохина для лечения COVID-19

Введение

Мефлохин — противомалярийное средство (код АТХ: P01BC02), действующее как шизонтицид крови, точный механизм действия которого неизвестен. Предположительно, мефлохин связывается с субъединицей 80S рибосомы P. falciparum, тем самым ингибируя синтез протеинов [1][2]. В соответствии с инструкцией по медицинскому применению, мефлохин показан для профилактики и лечения малярии, вызванной P. falciparum, устойчивой к другим противомалярийным средствам, а также для неотложной терапии (самопомощь) при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным [3].

По данным исследования in silico мефлохин, наряду с доксициклином и галофантрином, может обладать противовирусной активностью в отношении SARS-COV-2 [4]. Исследований противовирусной активности мефлохина in vitro не найдено.

Мефлохин в качестве этиотропной терапии в национальных и международных клинических руководствах, руководствах экспертных сообществ

В актуальных на момент написания статьи Временных методических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 8 от 03.09.2020 мефлохин не упоминается [5]. В предыдущей версии методических рекомендаций (версия 7 от 03.06.2020) мефлохин упоминался в качестве одного из препаратов, который может быть использован в качестве этиотропного лечения COVID-19, а также как препарат для медикаментозной профилактики COVID-19 у взрослых при недоступности гидроксихлорохина.

Мефлохин не включён в руководство по лечению COVID-19 Национального института здоровья США [6], в руководство национальной австралийской рабочей группы COVID-19 [7], алгоритмы лечения пациентов с COVID-19, представленные Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [8], протоколы лечения пациентов с COVID-19 Brigham and Women’s Hospital [9].

Клинические исследования мефлохина при COVID-19

На сайте Государственного реестра лекарственных средств в разделе Реестре разрешённых клинических исследований на 14.09.2020 г. не были зарегистрированы клинические исследования мефлохина для профилактики и лечения COVID-19 [10].

По данным ClinicalTrials.gov, в настоящее время зарегистрировано 2 исследования. Набор участников в настоящее время не проводится. В рандомизированном мультцентровом открытом исследовании NCT04501783 проводится сравнение эффективности лечения лёгких и среднетяжёлых форм COVID-19 фавипиравиром в сравнении со стандартной терапией, один из возможных вариантов которой — мефлохин в течение 10 дней. Во втором исследовании (NCT04347031) планируется оценить эффективность мефлохина в сравнении с гидроксихлорохином как в режиме монотерапии, так и при совместном применении с азитромицином ± тоцилизумабом.

На сайте ФМБА найдена информация о результатах клинического исследования мефлохина у пациентов с COVID-19 [11], публикации результатов данного исследования в научных рецензируемых журналах на данный момент не найдены.

Безопасность

Профиль неблагоприятных побочных реакций на мефлохин характеризуется преобладанием реакций со стороны нервно-психической сферы. Среди всех неблагоприятных побочных реакций на мефлохин к категории «очень часто» (1/10) относятся: нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения); головокружение, потеря равновесия, головная боль, сонливость, вертиго, тошнота, диарея, боль в животе, рвота [12].

Результаты анализа in silico с применением разработанных ИБМХ методов [13] показали, что мефлохин, помимо указанных в инструкции по медицинскому применению изофермента CYP3A4 и транспортёра P гликопротеина, может являться субстратом изоферментов CYP2D6, CYP1A2, а также ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, что указывает на вероятный широкий спектр межлекарственных взаимодействий и требует более тщательного мониторинга безопасности применения данного препарата. По данным in silico, наиболее вероятными нежелательными реакциями при применении мефлохина могут быть: удлинение интервала QT, анафилаксия, галлюцинации, тремор, диарея, гипотония, дерматит, кардиотоксичность, нейротоксичность.

Заключение

1. Мефлохин не включён в действующие временные методические рекомендации Минздрава России для лечения и профилактики COVID-19.
2. В международные руководства и опубликованные алгоритмы лечения мефлохин не включён.
3. Не найдено исследований in vitro и in vivo, подтверждающих активность мефлохина в отношении возбудителя COVID-19.
4. Результаты исследования in silico свидетельствуют о возможной противовирусной активности мефлохина в отношении SARS-COV-2.
5. Применение мефлохина у пациентов с COVID-19 не имеет достаточного научного обоснования и не может быть рекомендовано для применения у пациентов с COVID-19 вне клинических исследований.

Материал подготовлен: 03.09.2020 г.