Возможность применения бромгексина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2

Введение

Бромгексин — муколитическое лекарственное средство, не зарегистрированное на территории США, но применяющееся в Германии и России. В организме человека бромгексин превращается в амброксол путём гидроксилирования. Амброксол и бромгексин имеют сходные пути метаболизма [1][2]. В 2015 году опубликовано резюме исследований, посвящённых поиску ингибиторов сериновой трансмембранной протеазы (TMPRSS2), которая принимает участие во внедрении опухолевых клеток рака предстательной железы [3]. Эта же протеаза, согласно появляющимся данным, экспрессируется в эпителии лёгких человека и принимает участие в процессе внедрения различных вирусов (включая вирусы гриппа и коронавирусы, в т. ч. SARS-CoV2) [4]. В этой связи появилось предположение о возможности применения бромгексина для профилактики инфицирования SARS-CoV-2 медицинскими работниками [5], что должно иметь преимущества перед другими способами профилактики (в частности, гидроксихлорохином), учитывая его предполагаемую существенно более низкую токсичность.

Возможность применения при COVID-19

В упомянутой серии экспериментов авторы скринировали библиотеки химических компонентов и выделили бромгексин как вещество, потенциально способное ингибировать TMPRSS2. В серии экспериментов на мышах с моделированным раком простаты бромгексин в дозе, составляющей 2 % от LD50, достоверно уменьшал формирование метастазов. В экспериментах с рекомбинантным TMPRSS2 бромгексина гидрохлорид угнетал активность протеазы, однако не полностью [3]. На официальном сайте международного фармакологического общества [6] в качестве субстрата этой протеазы упомянуты зарегистрированные в Японии средства камостата мезилат, использующийся для лечения панкреатита), и нафамостат, которые продемонстрировали ингибирующую активность в исследованиях [7]. В исследовании in vitro было показано, что камостат ингибирует вхождение частиц вирусов SARS-CoV-2 в клетку [8]. В исследовании, опубликованном индийскими учёными [9], были подтверждены сведения о том, что структура бромгексина такова, что может ингибировать TMPRSS2, но также и то, что ингибирующая его способность существенно ниже, чем у камостата и нафамостата.

Наличие клинических исследований, клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19

На сайте www.ClinicalTrials.gov на 01.05.2020 г. зарегистрировано 3 исследования, локализованные в Словении, Мексике, Китае, в которых планируется исследовать бромгексин как дополнение к умифеновиру или интерферону альфа в лечении лёгких форм COVID-19, как дополнение к гидроксихлорохину для профилактики COVID-19 у медицинских работников и как дополнение к гидроксихлорохину в лечении пациентов с COVID-19 ассоциированной с пневмонией. Других данных о применении бромгексина у человека для лечения или профилактики COVID-19 в доступной научной литературе не найдено.

Теоретический анализ возможности достижения эффективных концентраций у человека

При применении у человека обращает внимание то, что бромгексин характеризуется низкой биодоступностью: только 25 % достигают системного кровотока, а 75 % подвергаются метаболизму при первичном прохождении через печень [1]. В исследовании Lucas JM et al., где бромгексин продемонстрировал эффекты у мышей, применяли дозу 30 мг/кг, что составляет 2,4 мг/кг или 183 мг для человека массой 75 кг [3]. Максимальная допустимая доза для человека, согласно зарегистрированным инструкциям, составляет 64 мг [10]. Учитывая интраперитонеальное введение препарата в эксперименте, эквивалентная доза для человека при пероральном приёме, при 75 % первичном метаболизме, составит 320 мг. Дозы бромгексина, подавлявшие активность TMPRSS2 в эксперименте, варьировали в интервале 0—25 мкМ.

Исследования фармакокинетики бромгексина у человека демонстрировали максимальные концентрации в плазме около 27—377 нМ/л после приёма таблетки 8 мг [11] — в тысячу раз меньше, что ставит под сомнение возможность практического применения препарата.

Заключение

1. Предположения о возможности использования бромгексина для профилактики COVID-19 основаны на единственном экспериментальном исследовании, где он в дозах, в тысячи раз превышающих достижимые у человека, ингибировал TMPRSS2 — протеазу, участвующую во внедрении вируса SARS-CoV2 в клетки человека. Молекулярное моделирование свидетельствует о том, что ингибирующая способность бромгексина относительно TMPRSS2 существенно ниже, чем у других известных агентов.
2. Применение бромгексина в лечении или профилактике COVID-19 возможно в рамках клинических исследований в соответствии с действующими нормативными документами и этическими
   нормами.

Материал подготовлен: 01.05.2020 г.